LEKI PRZECIWPADACZKOWE


Lamotrygina (LTG, Lamictal), czyli 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenylo)-1,2,4-triazyna jest chemicznie nowym lekiem przeciwpadaczkowym. Mechanizm jej działania, w przeciwieństwie do większości leków zwiększających poziom neurotransmitera hamującego - kwasu gamma amino masłowego (GABA), polega na zmniejszaniu wydzielania przez błonę przedsynaptyczną neurotransmitera pobudzającego - kwasu glutaminowego.


Badania chemiczne leku sugerują, że poprzez blokowanie zależnych od różnicy potencjałów kanałów sodowych stabilizuje on błonę komórkową. Bardziej szczegółowe badania wykazują, że lek ten utrzymuje kanały sodowe w wolnej fazie inaktywacji (trwającej 800 ms) przez dłuższy okres niż w warunkach fizjologicznych, co zapobiega depolaryzacji komórki (Xie i wsp., 1995). Taki mechanizm działania, zapobiegający przewodzeniu patologicznych pobudzeń neuronu, zapewnia utrzymanie fizjologicznego wydzielania kwasu glutaminowego. Tym samym utrzymuje nie zmienioną podstawową funkcję neuronów, przy znacznym zmniejszeniu prawdopodobieństwa wystąpienia napadu padaczkowego (Leach i wsp., 1986).
Lamictal jest obecnie zarejestrowany jako lek dodany w 74 krajach do stosowania u dorosłych i u dzieci w napadach częściowych oraz w niektórych krajach - w napadach uogólnionych. Jako lek stosowany w monoterapii dorosłych Lamictal jest zarejestrowany w 32 krajach, a u dzieci powyżej 2 lat - conajmniej w 7 krajach. Ponadto jest zarejestrowany w 18 krajach do stosowania w monoterapii u dzieci powyżej 12 roku życia. Jest to zgodne z zaleceniami producenta dotyczącymi stosowania monoterapii Lamictalem w nowo zdiagnozowanej padaczce u dzieci powyżej 12 roku życia. W Polsce jest zarejestrowany do stosowania u dorosłych w terapii dodanej lub monoterapii w napadach częściowych, napadach częściowych wtórnie uogólnionych do toniczno-klonicznych oraz pierwotnie uogólnionych toniczno-klonicznych. U dzieci w terapii dodanej w napadach częściowych i uogólnionych zaś w monoterapii powyżej 12 roku.

Postać

Tabletki zawierają 25 mg, 50 mg lub 100 mg lamotryginy.

Mechanizm działania i badania doświadczalne

Działanie lamotryginy na różne postaci napadów zostało wykazane na modelach zwierzęcych (Wheatley i Miller, 1989; O' Donnell i Miller, 1991). Lamotrygina hamuje wyprostny skurcz toniczny kończyn dolnych wywołanych maksymalnym elektrowstrząsem lub pentetrazolem u myszy i szczurów, wskazuje to, że ma przeciwpadaczkowy profil podobny do profilu fenytoiny i karbamazepiny (Miller i wsp., 1986b). Lamotrygina była nieskuteczna w zapobieganiu klonicznym skurczom mięśni twarzy i kończyn przednich wywoływanych pentetrazolem, stanowiącym model dla napadów typu nieświadomości (Miller i wsp., 1986b), ale okazała się skuteczna w teście wyładowań następczych wywołanych fotostymulacją (Lamb i Miller 1985).

Farmakokinetyka

Lamotrygina wykazuje bardzo dobrą biodostępność (97,6%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki 75mg osiąga bowiem stężenie równe 98% stężenia uzyskiwanego po podaniu takiej samej dawki dożylnie (Yuen i Peck, 1988). Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaniu doustnym lamotryginy wynosi około 1-3 h (Yau i wsp., 1991). Z przewodu pokarmowego wchłania się niemal całkowicie, niezależnie od posiłków. Z białkami osocza wiążę się w niewielkim stopniu w 55% (Cohen i wsp., 1987 ). Stężenie lamotryginy w tkance mózgowej chorych było 1,6 razy większe niż stężenie nie związanej lamotryginy w surowicy. Lek charakteryzuje się liniową kinetyką. Jeśli jest podawana w szerokim zakresie dawek od 30 mg do 700 mg, to stwierdza się liniową zależność pomiędzy stężeniem w osoczu a podaną dawką. dlatego w codziennej praktyce nie jest konieczna ocena stężenia lamotryginy w surowicy. Lamictal nie wykazuje cech indukcji enzymów wątrobowych (cytochrom 450). Nie występuje też zjawisko autoindukcji, co sprawia, że farmakokinetyka leku nie zmienia się podczas długotrwałego stosowania. Okres półtrwania LTG u osób zdrowych wynosi 24-31h (Yuen, 1992). Jest wydalana przede wszystkim z moczem w postaci głównego metabolitu 2-N-glukuronidu. Tylko mała ilość jest wydalana z moczem w postaci nie zmienionej (Cohen i wsp., 1987).
Wyniki badań wskazują na skuteczność terapeutyczną (zmniejszenie częstości wyładowań międzynapadowych) jeśli stężenie lamotryginy wynosi 1-3 mg/l (Jawad i wsp., 1986). Jednak w kolejnych badaniach klinicznych nie wykryto istotnej zależności pomiędzy stężeniem leku w osoczu a jego skutecznością kliniczną (Sander i wsp., 1990a). Tak więc lamotrygina powinna być stosowana zgodnie z obrazem klinicznym.

Interakcje lamotryginy z innymi lekami

Ze względu na fakt, że lamotrygina jest bardzo często stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (lpp), warto podkreślić znaczenie farmakokinetycznych interakcji lamotryginy z tymi lekami. Łączenie jej z lekami, które wywołują indukcję enzymów wątrobowych (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon) zmniejsza okres półtrwania LTG do około 15 h. Przeciwnie, przyjmowanie jednoczesne inhibitora tych enzymów, jakim jest kwas walproinowy, wydłuża okres półtrwania do 59 h. Powoduje to konieczność modyfikacji dawkowania leku podstawowego. Pomimo że jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i lamotryginy wymaga znacznej ostrożności, połączenie to uważa się za potencjalnie skuteczniejsze w niektórych typach napadów padaczkowych.
Natomiast lamotrygina nie wpływa na stężenie fenytoiny, karbamazepiny, prymidonu, fenobarbitalu, kwasu walproinowego. Niektóre badania wskazują na możliwość działania lamotryginy na metabolit karbamazepiny ( 10,11-epoksyd karbamazepiny), którego stężenie może wzrosnąć w granicach 10-45% (Wolf, 1992; Warner i wsp., 1992). Warto podkreślić, że LTG nie wpływa na stężenie etynylestradiolu i lewonorgestrelu (Holdich i wsp., 1991), jak również nie ma wpływu na 6-beta-hydrokortyzol, który jest wskaźnikiem aktywności enzymów wątrobowych (Pisani, 1995). Dlatego wydaje się, że stosowanie lamotryginy z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie niesie ze sobą ryzyka interakcji a co za tym idzie nieskutecznego działania tych środków.

Badania kliniczne

Z licznych badań klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzanych na zasadzie analizy krzyżowej wynika, że u pacjentów z opornymi napadami częściowymi, u których jako lek dodany stosowano lamotryginę, uzyskano zmniejszenie > 50% u 24 % pacjentów (7-67%) (Binnie i wsp.,1989, Messenheimer i wsp., 1994). Lamotrygina jest skutecznym lekiem w napadach częściowych prostych i złożonych, jak i w napadach wtórnie uogólnionych do toniczno-klonicznych. Mimo nadal dość małej liczby dokładnych wyników długotrwałych badań wyniki uzyskane w grupie pacjentów angielskich (n = 199), u których stosowano terapię ponad rok, sugerują długo utrzymującą się skuteczność preparatu (Binnie, 1994). Dwuletni okres obserwacji stosowania LTG jako terapii dodanej ukończyło 49% pacjentów z grupy 191 z napadami lekoopornymi. Z czego u 22% obserwowano zmniejszenie częstości napadów o co najmniej 50%, a u 7% nie obserwowano napadów przez co najmniej 6 miesięcy (Scholtes i wsp., 1997). Interesujące wstępne wyniki przedstawili (Schapel i wsp., 1996) oceniając skuteczność stosowania połączenia lamotryginy i wigabatryny w leczeniu napadów lekoopornych. Analizie poddano 42 pacjentów i uzyskano 62% (p,0,025) zmniejszenie średniej miesięcznej częstotliwości napadów w ciągu 8 miesięcy . Być może kombinacja ta mogłaby być stosowana w przypadkach mieszanych napadów opornych na leczenie.
U części chorych uzyskano kontrolę napadów umożliwiającą kontynuację leczenia lamotryginą w monoterapii. Wyniki wieloośrodkowych badań pacjentów leczonych lamotryginą jako lekiem dodanym (n = 338) wskazują, że w znaczącej liczbie pacjentów można uzyskiwać zadowalającą poprawę. Wszystkim pacjentom będącym na dotychczasowym leczeniu (CBZ, DPH, VPA ) włączono LTG (I faza), jeżeli liczba napadów zmniejszyła się o co najmniej 50%, w następnej fazie odstawiono dotychczasowe leczenie klasycznymi lpp i podawano pacjentom wyłącznie lamotryginę. Pierwszy etap terapii dodanej (16 tygodni) ukończyło 72% pacjentów. Pośród nich około 50% zakończyło fazę wycofania LTG (12 tygodni). Osiemnaście procent z grupy 338 pacjentów ukończyło badania podczas monoterapii (12 tygodni). Uzyskano średnie zmniejszenie liczby napadów z 6 w okresie przed badaniem do 1,7 na miesiąc w okresie monoterapii. Procent pacjentów bez napadów wynosił odpowiednio 9% w fazie dodania, 12% w fazie wycofywania LTG i 19% w trakcie monoterapii (Perucca, 1995).
Z obecnie prowadzonych badań amerykańskich wynika, że około 66% pacjentów z grupy 69 po wprowadzeniu monoterapii utrzymuje skuteczne leczenie przez 6 lat, natomiast u 30% napady nie występowały przez 4 lata (Faught, 1995). Warte podkreślenia są amerykańskie dane dotyczące stosowania znacznie wyższych dawek LTG w monoterapii w porównaniu z Europą. Spośród 342 pacjentów, którzy byli leczeni jedynie LTG 73% otrzymywało dawki powyżej 500 mg/dziennie a u 15 pacjentów bez napadów średnia dawka wynosiła 563 (300-700 mg/dziennie).Tylko 2 pacjentów przerwało leczenie monoterapią z powodu objawów ubocznych.
Lamotrygina wykazuje szereg cech, które wskazują na jej przydatność w monoterapii: szerokie spektrum działania, długi okres półtrwania umożliwiający jedno lub dwukrotne dzienne dawkowanie, niewielkie objawy uboczne oraz brak wpływu LTG na metabolizm innych leków, np. środków antykoncepcyjnych.
Wyniki coraz większej liczby badań wykazują skuteczność LTG w pierwotnie uogólnionych napadach: typowych i nietypowych napadach nieświadomości, napadach atonicznych i mioklonicznych (Besag i wsp., 1995). Badania dotyczące oceny skuteczności lamotryginy jako leku dodanego w długotrwałym leczeniu w grupie 155 dzieci z napadami opornymi na leczenie wykazały utrzymującą się kontrolę napadów w ciągu 4 lat (Besag i wsp., 1977). Na podstawie ostatnich wyników można wnioskować, że dodana terapia LTG jest skuteczna w leczeniu opornych idiopatycznych i objawowych zespołach padaczkowych występujących u dzieci (Lennoxa-Gastaut, Retta). Warto jednak podkreślić, że w zespołach ciężkiej padaczki mioklonicznej dziecięcej nie uzyskano spodziewanej poprawy. Badano grupę 21 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat leczonych głównie w politerapii LTG. U 17 (80%) pacjentów stwierdzono zwiększenie częstotliwości napadów, bez zmian u 3 osób, a poprawę tylko u jednej. Wzrost częstotliwości napadów drgawkowych o co najmniej 50% obserwowano u 8 (40%) pacjentów, u 6 z 18 (33%) pacjentów wystąpiło zwiększenie częstotliwości napadów mioklonicznych. Wyraźne pogorszenie obserwowano w ciągu 3 miesięcy leczenia LTG. Stąd autorzy (Guerinni i wsp., 1998) uważają za niewłaściwe stosowanie LTG w ciężkiej padaczce mioklonicznej. Podobne wstępne wyniki przedstawił Genton i wsp.(1997), stwierdzając u 4 dzieci z ciężka padaczka miokloniczną pogorszenie po wprowadzeniu LTG. Na podstawie kilku doniesień dotyczących skuteczności LTG w padaczkach z dominującymi napadami mioklonicznymi sugerowano brak skuteczności lub pogorszenie zarówno u dorosłych jak i u dzieci (Schlumberger i wsp., 1994, Sander i wsp., 1991, Gibbs i wsp., 1992). Jednakże w tych badaniach typ mioklonicznej padaczki jest dość specyficzny, uważa się, że jest on wyrazem raczej zmian ogniskowych niż uogólnionych (Renier i Renkawek, 1990). z drugiej strony wiadomo, że LTG jest skuteczna w napadach mioklonicznych związanych z wyładowaniami 3 Hz iglica-fala w padaczce miokloniczno-astatycznej, młodzieńczej padaczce mioklonicznej i napadach mioklonicznych nieświadomości (Timmings i Richens, 1993, Ferrie i wsp., 1994). ) U prawie 30% dzieci z zespołem Lennoxa-Gastaut uzyskano zmniejszenie liczby napadów oraz obserwowano korzystny wpływ na funkcje poznawcze i zachowanie (Marescaux, 1995). W grupie 16 pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastaut ocenę skuteczności LTG przeprowadzono nie tylko na podstawie obserwacji rodziców, ale również na podstawie 24 h badania EEG-wideo. U 7 osób rodziny stwierdziły zmniejszenie częstotliwości napadów nieświadomości od 83 do 88% i zmniejszenie liczby upadków o 94%. Dane z EEG-wideo potwierdziły te obserwacje; stwierdzone zmniejszenie wahało się od 70 do 95% w zależności od typu napadu. Po 12 miesiącach obserwacji nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności leczenia. Marescaux uważa, że LTG w tej grupie chorych z zespołem Lennoxa-Gastaut działa na zasadzie "wszystko albo nic". Kiedy pacjenci są wrażliwi na LTG poprawa jest bardzo znaczna. W prowadzonych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo oceniono skuteczność lamotryginy wśród pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta. Oceniono 169 pacjentów w wieku od 3 do 25 lat w okresie 16 tygodni stosowania bądź lamotryginy, bądź placebo jako terapii dodanej do już istniejącej. Średnia częstotliwość występowania napadów (drop attacks i toniczno-klonicznych) zmieniła się w stosunku do wyjściowej z 16,4 i 13,5 na tydzień w grupie LTG i placebo odpowiednio do 9, 9 i 14, 2 na tydzień po 16 tygodniach leczenia (p=0,002). Wśród 33% pacjentów z grupy LTG i u 16% pacjentów otrzymujacych placebo redukcja była o conajmniej 50% (p=0,01). Nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupami w występowaniu objawów niepożądanych (Motte i wsp., 1997).
Wieloośrodkowe badania LTG jako terapii dodanej u 285 dzieci z oporną padaczką wykazują u 34% dzieci zmniejszenie napadów o co najmniej 50% (Besag i wsp., 1995). Najlepsze rezultaty obserwowano w zmniejszaniu częstotliwości typowych i nietypowych napadów nieświadomości z około 50% poprawą o co najmniej 50% częstotliwości. Prowadzone są próby stosowania LTG w zespole Westa. Wśród 30 dzieci po 3 miesiącach leczenia LTG w terapii dodanej stwierdzono ustąpienie napadów u 5 dzieci, a zmniejszenie o 50% u czworga. Szczególnie korzystne rezultaty osiągnięto jeśli stosowano połączenia LTG z VPA. Ponadto poprawa u 5 dzieci utrzymywała się przez 24 miesiące (Dulac, 1995). Wyniki otwartych badaniach z zastosowaniem LTG jako terapii dodanej u dzieci sugerują lepszą skuteczność leku w uogólnionych padaczkach niż częściowych (Schlumberger i wsp., 1994, Gibbs i wsp., 1992, Wallace, 1990, Besag i wsp.,).
Najlepsze efekty dotyczą zespołu Lennoxa-Gastauta. W kilku badaniach otwartych wykazano co najmniej 50% redukcję częstotliwości napadów u więcej niż polowy pacjentów (Donaldson i wsp., 1997, Timmings i Richens, 1992, Oller i wsp., 1991). Również w badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo wykazano skuteczność LTG jako terapii dodanej u dzieci i młodzieży (n=30) z napadami pierwotnie uogólnionymi, lekoopornymi. U 20 z nich postawiono rozpoznanie zespołu Lennoxa-Gastauta. Po randomizacji pacjenci otrzymywali do swojego leczenia LTG albo placebo. Pacjenci, którzy byli responderami otrzymując LTG w fazie otwartej badania wchodzili do badania z podwójnie ślepą próbą. Responderów definiowano jako pacjentów z co najmniej 50% redukcją częstotliwości napadów. Stwierdzono wyraźnie statystyczną redukcję częstotliwości napadów u pacjentów otrzymujących LTG w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo( Eriksson i wsp., 1998).
Podkreśla się korzystne połączenie LTG z VPA w leczeniu idiopatycznych uogólnionych padaczek, szczególnie w młodzieńczej padaczce mioklonicznej, nie tylko ze względu na skuteczność, ale również na zdecydowane zmniejszenie objawów niepożądanych, które występowały jeśli uprzednio stosowano VPA, np. zwiększenie masy ciała czy zaburzenia miesiączkowania. Po dodaniu LTG z jednoczesnym zmniejszeniem bądź odstawieniem VPA utrzymuje się kontrolę napadów bez objawów ubocznych (Isojarvi i wsp., 1977). Frank Besag (1996) przedstawił wyniki długoterminowego badania skuteczności lamotryginy w napadach nieświadomości u 12 pacjentów z napadami opornymi na walproinian, etosuksymid. Podczas 5-letniej obserwacji odpowiedź na LTG utrzymywała się na tym samym poziomie, z okresowym nasileniem częstości napadów. Wszyscy pacjenci z dobrą odpowiedzią na LTG byli równolegle leczeni walproinianem. Na podstawie tych wyników można założyć, że oba leki działają synergistycznie. U 6 pacjentów obserwowano znaczne zmniejszenie w zapisie EEG liczby zespołów iglica-fala wolna (powyżej 80%).
Również u dzieci upośledzonych LTG wykazuje korzystne działanie psychotropowe i antyautystyczne, niezależnie od wpływu na częstotliwość napadów. Część badaczy donosi o korzystnym wpływie na funkcje poznawcze w postaci podwyższonej gotowości i nastroju, lepszej koncentracji oraz zachowania. Dzieci będące uczniami szkół specjalnych wykazywały większe zdolności koncentracji, lepsze wyniki w nauce niezależnie od zmniejszenia liczby napadów (Buchanan, 1995). W pracy Uvebranta i Bauziene (1994) 24 na 45 dzieci otrzymujących lamotryginę wykazało poprawę funkcji umysłowych, lepszą koncentrację uwagi, lepszy kontakt oraz mniejsze nasilenie objawów autystycznych. Wyniki te są interesujące. Nie jest zupełnie jasne, czy poprawa ta jest związana ze zmniejszeniem wyładowań podklinicznych, czy możliwym psychotropowym działaniem lamotryginy.

Objawy niepożądane

Podawanie lamotryginy w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi utrudnia określenie profilu tolerancji, gdyż udział każdego z leków jest trudny do określenia. Działania niepożądane stwierdzano u co najmniej 10% chorych w kontrolowanych placebo badaniach. Objawy niepożądane występujące znamiennie częściej obejmują: zawroty głowy, podwójne widzenie, ataksję, niewyraźne widzenie, senność, wysypkę i wymioty (Betts, 1992). Wydaje się, że część objawów niepożądanych może zależeć od dawki. Z badań wynika, że zawroty głowy, podwójne widzenie i ataksja występowały znamiennie częściej przy dawce 500 mg a nie 300 mg dziennie. Również różne objawy występowały w zależności od leku podstawowego. Zawroty głowy, podwójne widzenie, ataksja częściej obserwowano jeśli stosowano LTG w połączeniu z karbamazepiną niż z fenytoiną (Steiner i wsp.,). W badaniach oceniających toksyczność obserwowana podczas leczenia LTG i CBZ u 47 pacjentów, stwierdzono, że objawy toksyczne częściej występują gdy LTG jest dodawana do CBZ, której poziom wyjściowy stężenia jest powyżej 8 mg/L (Besag i wsp., 1998).
Wydaje się to być rezultatem farmakodynamicznych interakcji. Redukcja dawki CBZ zwykle zmniejsz objawy niepożądane, pozwalając podnosić dawkę LTG. Wśród licznych badań kontrolowanych placebo działania uboczne były przyczyną odstawienia LTG u 6, 9% pacjentów w porównaniu z 2,9% pacjentów otrzymujących placebo (Richens, 1994). Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia lamotryginą była wysypka (2,8 % chorych). Wysypka może się charakteryzować dużym nasileniem i była opisywana w postaci rumienia wielopostaciowego, a nawet zespołu Stevens-Johnsona. Należy podkreslić, że wysypce może sprzyjać duża dawka początkowa leku, szybkie zwiększanie dawki czy łączenie z kwasem walproinowym. W celu oceny bezpieczeństwa stosowania LTG w praktyce analizowano 11, 316 pacjentów. Wysypka była najczęściej obserwowanym faktem 19,7/1, 000 pacjentów w ciągu pierwszego miesiąca leczenia i była przyczyna odstawienia LTG u 2% z 11, 316 pacjentów. Wysypkę stwierdzano najczęściej wśród dzieci od 2 do 12 lat (29, 4/1, 000 pacjentów w ciągu miesiąca). Rzadkie ale groźne przypadki dotyczyły 12 zespołu Stevens-Johnsona, 4 neutropenii, 3 trombocytopenii i 2 DIC (Mackay i wsp., 1997). Interesujące wyniki dotyczące związku pomiędzy wysypką a immunologicznymi reakcjami przedstawili Iannetti i wsp. (1998). Wśród 16 dzieci leczonych LTG przeprowadzono ocenę reakcji humoralnych i komórkowych. U dwóch pacjentów z tej grupy wystąpiła wysypka. Stwierdzono u nich znaczny wzrost limfocytów T (CD 4-DR) i (CD 8-DR), niewielki wzrost limfocytów B (CD 19), oraz duży wzrost stężenia w surowicy frakcji IgE. Wyniki te mogą sugerować, że wysypka wywołana LTG może być traktowana jako reakcja immunologicznej nadwrażliwości.

Ciąża

Lamotrygina w badaniach przedklinicznych nie wykazywała teratogenności, jednakże w 1992 roku został założony Rejestr Kobiet Ciężarnych przyjmujących LTG ze względu na potencjalne ryzyko przyjmowania nowego leku w I trymestrze ciąży. W 1992 roku został założony Rejestr Kobiet Ciężarnych przyjmujących lamotryginę ze względu na potencjalne ryzyko przyjmowania nowego leku w I trymestrze ciąży. Wyniki analizy 161 przypadków (do marca 1998) wykazały: 133 ciąże poddane działaniu lamotryginy w I trymestrze, z czego 101 dzieci urodzonych bez wad, 6 spontanicznych poronień, 20 poronień indukowanych - ( żadne z powodu prenatalnej detekcji wad płodu), 6 noworodkó urodzonych z wadami (wszystkie matki przyjmowały LTG jako drugi lek). Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że po pierwsze: ryzyko wystąpienia wad płodu wynosiło średnio 4,8%, po drugie - na obecnym etapie nie stwierdzono charakterystycznych wad specyficznych dla LTG. Wart podkreslić fakt, że w 45 przypadkach, gdzie stosowana była monoterapia nie stwierdzono żadnych wad u plodu (Messenheimer, 1998). Do pełnego kompleksowego podejścia w leczeniu padaczki należy wziąć pod uwagę znaczenie oceny jakości życia w doborze leku przeciwpadaczkowego, uwzględniając fakt znikomej różnicy w skuteczności pomiędzy lekami przeciwpadaczkowymi najnowszej generacji (Brodie, 1997). Wyniki retrospektywnego badania, w którym analizowano okres leczenia pacjenta nowymi lekami przeciwpadaczkowymi wskazują, że jest on zależny od wypadkowej skuteczności danego leku i objawów ubocznych. W badaniu tym analizowano 3 leki nowej generacji: lamotryginę, wigabatrynę (VGB) i gabapentynę (GBP) w terapii dodanej. Analiza czasu do wystąpienia niepowodzenia (estymator Kaplan-Meiera) wykazała większą skuteczność lamotryginy niż VGB i GBP. Podobne wyniki otrzymano zarówno w grupie pacjentów z napadami częściowymi, jak i z napadami uogólnionymi. Natomiast po zastosowaniu analizy regresji Coxa wyniki u pacjentów z napadami częściowymi w grupie leczonej LTG i VGB były porównywalne, a u pacjentów z napadami uogólnionymi LTG była skuteczniejsza niż VGB i GBP. Różnice w wynikach powyższych analiz statystycznych są rezultatem oceny różnych parametrów (Wong, 1997). W badaniu Brodiego i wsp. z 1995 roku porównującego skuteczność LTG i CBZ w monoterapii, nie obserwowano większej różnicy w częstości napadów w obu grupach. Natomiast po przeprowadzeniu oceny jakości życia większość pacjentów leczonych LTG wyrażała chęć pozostania na prowadzonym leczeniu.


Fosfenytoina (FPHT, FDPH) jest estrem fosforanowym fenytoiny (dwu-fenylo-hydantoiny) całkowicie rozpuszczalnym w wodzie. Jest pro-lekiem związku aktywnego (fenytoiny) rozkładanym do fenytoiny przez esterazy krwi obwodowej. Z uwagi na możliwość podania domięśniowego, jak też mniejsze niż w przypadku fenytoiny miejscowe efekty uboczne przy podawaniu dożylnym - lek ten będzie następcą fenytoiny w stanach terapeutycznych w padaczce wymagających nagłej interwencji.

Według danych rejestracyjnych i pozytywnych prób klinicznych lek jest przeznaczony do:
- leczenia stanu padaczkowego przez podanie dożylne lub domięśniowe FPHT. Leczenie stanu padaczkowego drogą domięśniowego stosowania FPHT nie jest zalecane i może być stosowane tylko w przypadku niemożności podania dożylnego leków.
- leczenia padaczki przez podawania domięśniowe (gdy niemożliwe jest leczenie poprzez podawanie doustne PHT)
- leczenia wstępnego do leczenia PHT (podanie dawki bolusowej IM)

Preparaty i producent

Fosfenytoina jest dostępna w sprzedaży (w Polsce nie jest jeszcze zarejestrowana, w USA zaaprobowana przez FDA w lutym 1996) pod handlowymi nazwami: CEREBYX, PRO-EPANUTIN i PRO-DILANTIN. Producentem leku jest firma Warner-Lambert Company (Parke-Davis). Lek jest produkowany w postaci 10 i 2 mililitrowych fiolek zawierających odpowiednio 750 i 150 mg fosfenytoiny w roztworze wodnym z buforem trometamolowym o pH 8.6-9.0. Jest to równoważne odpowiednio 500 i 100 mg fenytoiny. Roztwór jest przeznaczony do podania dożylnego lub domięśniowego, według schematu stosowanego przy podawaniu fenytoiny (po przeliczeniu dawki). Preparat jest wyjątkowo stabilny, może być przetrzymywany w różnych opakowaniach, kroplówkach i strzykawkach (po nabraniu) przez 30 dni w temperaturze pokojowej. Może być również zamrażany i rozmrażany, co dodatkowo ułatwia przechowywanie. Zaleca się unikanie mieszania FPHT z innymi roztworami, podawanie w soli fizjologicznej (kroplówka) jest możliwe i może odbywać się przez dostrzyknięcie do butelki.

Mechanizm działania

Mechanizmy działania przeciwpadaczkowego są oparte na działaniu fenytoiny.
Mechanizm działania fenytoiny (aktywnego związku powstającego z pro-leku) jest powszechnie znany; toteż omawianie go w niniejszej publikacji nie będzie omawiane.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Przewaga kliniczna FPHT nad PHT jest oparta głównie na możliwości uzyskania roztworu wodnego; warunkuje to lepszy i bardziej przewidywalny profil farmakokinetyczny leku, jak też uniknięcie problemów związanych z preparatyką PHT: zasadowości preparatu, używania etanolu i propylenu glikolowego koniecznych do przygotowania wstrzyknięć PHT. FPHT podana dożylnie osiąga maksymalne stężenie w surowicy przy końcu iniekcji; podawana w pompie infuzyjnej osiąga stałe stężenie w czasie podawania. Podanie FPHT drogą domięśniową powoduje szybkie (do 30 minut po podaniu) i całkowite wchłonięcie leku do surowicy, stężenie jest jednak nieco mniejsze.
W surowicy wiązanie FPHT z białkami (głównie z albuminami) jest bardzo duże - ok. 95 do 99%; ilość frakcji niezwiązanej z białkami wzrasta wraz ze wzrostem stężenia FPHT w surowicy. FPHT wypiera PHT z wiązań z białkami surowicy. Objętość dystrybucji FPHT jest duża i wzrasta wraz ze stężeniem w surowicy i wynosi od 4.3 do 10.8 L. Konwersja FPHT do PHT (na drodze hydrolizy estru) trwa około 8-15 minut po podaniu; z każdego mmola FPHT powstaje 1 mmol PHT i dwóch aktywnych metabolitów: fosforanu i formaldehydu, które są dalej metabolizowane.
Biodostępność FPHT jest pełna i PHT (otrzymana drogą podania FPHT) podlega wszystkim etapom przemian farmakokinetycznych jak przy podaniu PHT.

Wskazania

Jak już wspomniano na wstępie, trzy zasadnicze wskazania terapeutyczne były przedmiotem badań co do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania FPHT:
- leczenia stanu padaczkowego przez podanie dożylne lub domięśniowe FPHT; z uwagi na możliwość dwóch dróg podania, jak też szybkie i całkowite wchłanianie FPHT jest to bardzo cenny klinicznie preparat. Znacząco mniejsza ilość objawów ubocznych miejscowych (podrażnienia tkanek przez PHT) FPHT jest zaleceniem do stosowania tego leku, w miarę możliwości, jako leku I rzutu również w leczeniu IV. Leczenie stanu padaczkowego drogą domięśniowego stosowania FPHT nie jest zalecane i może być stosowane tylko w przypadku niemożności podania dożylnego leków.
- leczenia padaczki przez podawania domięśniowe (gdy niemożliwe jest leczenie poprzez podawanie doustne PHT)
- leczenia wstępnego do leczenia PHT (podanie dawki bolusowej IM)

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania są podobne do tych jakie są wymieniane przy stosowaniu PHT i obejmują:
- nadwrażliwość na FPHT lub wypełniacz stosowany do injekcji, oraz nadwrażliwość na PHT i pochodne hydantoinowe
- z uwagi na niekorzystny wpływ FPHT na przewodnictwo w mięśniu sercowym nie powinno się stosować FPHT u osób z bradykardią zatokową, blokiem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, blokiem A-V II i III stopnia i osób z zespołem Adamsa-Stokes'a
- przeciwwskazaniem jest też ostra przerywana porfiria

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie FPHT (jako ekwiwalentu PHT) w leczeniu stanu padaczkowego mieści się w zasadach postępowania ogólnie przyjętych przy leczeniu stanu padaczkowego li napadów gromadnych (SP/NG). II Etap leczenia SP/NG, w przypadku gdy w I etapie zawiodły benzodiazepiny, jest nakierowane na szybkie, silne i często niepozbawione działań ubocznych działanie mające na celu możliwie najszybsze przerwanie SP/NG. Szybkie nasycanie FPHT w celu przerwania SP/NG powinno być przeprowadzone w warunkach szpitalnych przy pełnej kontroli jaka jest wymagana przy terapii tego typu stanów (kontrola EEG, EKG, oddechu, i innych istotnych parametrów).
Podawanie FPHT u dorosłych i u dzieci jest podobne: FPHT zwykle podaje się w pompie infuzyjnej w dawce ok. 1-2 mg/kg/min, zwykle nie przekraczając dawki 3mg/kg/min. Należy unikać podawania dawek większych niż 150mg FPHT na minutę. Należy tu dodać, że przepływ pompy infuzyjnej powinien być regulowany w zależności od stanu chorego; ustąpienie napadów może być sygnałem do zmniejszenia przepływu pompy, brak skuteczności może okresowo oznaczać konieczność stosowania wyższych dawek, lub konieczność terapii innym LPP.
Prowadzenie skutecznej terapii SP/NG jest procedurą wysoko specjalistyczną i wymaga wysokich kwalifikacji i doświadczenia, tak ze strony prowadzącego je lekarza, jak i całego personelu pomocniczego; zasadniczo więc, terapia II etapu SP/NG powinna odbywać się w ośrodkach specjalistycznych, zważywszy na fakt, że śmiertelność SP/NG sięga do 30% w ośrodkach niespecjalistycznych (przy śmiertelności niższej o 2/3 w ośrodkach specjalistycznych).
Dawkowanie w innych sytuacjach wymaga podawania ekwiwalentnych do PHT dawek, pamiętając o konieczności redukcji dawki o ok. 10-25% u osób w wieku podeszłym i z niewydolnością nerek lub wątroby.
Monitorowanie stężenia FPHT w osoczu Należy pamiętać, że niekompletna konwersja hydrolityczna FPHT do PHT może spowodować zafałszowane wyniki stężenia PHT w surowicy, jako że metody immunoanalityczne wchodzą w reakcję krzyżową z FPHT. Należy więc poczekać ok. 2 godzin po zakończeniu podawania dożylnego li ok. 4 godzin po dawce domięśniowej, aby ocenić stężenie PHT w surowicy, które powinno wynosić ok. 10-20 ľg/ml dla stężenia całkowitej PHT i 1-2 ľg/ml dla PHT niezwiązanej z białkami osocza.

Działania niepożądane i uboczne. Przedawkowanie i indeks terapeutyczny

Działania niepożądane (poza kilkoma wyjątkami) są takie jak przy stosowaniu PHT; są dość częste (średnio u ok. 10% chorych), co często wynika z agresywnego postępowania terapeutycznego przy leczeniu stanów nagłych.

Wpływ na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy
Jest to grupa najczęstszych i zwykle dawko-zależnych działań obejmujących:
- oczopląs
- splątanie
- zaburzenia czucia
- ataksję
- drżenia
- zaburzenia koordynacji ruchów
- zawroty głowy
- zaburzenia funkcji wyższych
- zaburzenia snu
Rzadkimi stanami jakie można zaobserwować są zaburzenia podobne do tych, jakie powoduje podanie neuroleptyków fenotiazynowych:
- dyskinezy
- zaburzenia dystoniczne
- zaburzenia pląsawicze
Przewlekła terapia PHT może powodować objawy polineuropatii czuciowej.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy
FPHT może spowodować (choć zwykle mniej wyrażony niż PHT) zespół zaburzeń sercowo-naczyniowych przy podawaniu ostrym i przewlekłym. Mogą wystąpić: spadki ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu serca i przewodnictwa w m. sercowym, niewydolność krążenia. FPHT może spowodować zaburzenia oddychania do niewydolności oddechowej włącznie. Istnieją też doniesienia o zapaleniach płuc powodowanych podawaniem FPHT.

Wpływ na układ hemopoetyczny, nerki i wątrobę, przewód pokarmowy.
Jest podobny do obserwowanego przy PHT i jest zwykle niewielki.

Zaburzenia czucia
Są to objawy nieco częściej występujące (u ok. 13% pacjentów) niż przy podawaniu PHT i obejmują: pieczenie i drapanie, uczucie gorąca, uczucie łaskotania w okol. Pachwin. Są to objawy zwykle związane z dużym przepływem FPHT w pompie infuzyjnej; są przejściowe i niezwiązane z objawami alergicznymi.

Wysypka. Nadwrażliwość na FPHT
Przy wystąpieniu wysypki lub innych objawów alergicznych należ przerwać leczenie FPHT. Nadwrażliwość na lek może objawić się podobnie do nadwrażliwości na PHT; gorączka, masywne zmiany skórne, limfadenopatia, ostra niewydolność wątroby z żółtaczką i podniesieniem transaminaz mogą być pierwszymi oznakami nadwrażliwości. Zwykle odstawienie leku i kontynuacja leczenia innymi LLP daje dość dobre efekty, zdarzały się jednak zejścia śmiertelne.

Przedawkowanie

Nie ma, jak do tej pory, doświadczeń z przedawkowanie FPHT u ludzi. Objawy toksyczności są zwykle takie jak przy analogicznym działaniu PHT: pomiędzy stężeniami 20 a 30 ľg/ml pojawiają się objawy uboczne, zwykle przekroczenie 40 ľg/ml powoduje wystąpienie śpiączki. Opisywane są jednak przypadki znacznego przekroczenia dawki terapeutycznej (ok. 25 razy) ze stężeniem powyżej 100 ľg/ml i pomyślnym zakończeniem.
Nie istnieje specyficzne antidotum na FPHT; leczenie ostrego zatrucia FPHT obejmuje monitorowanie stanu klinicznego i leczenie objawowe w warunkach OIOM, rozważana i konieczna może być hemodializa.
Należy pamiętać o toksyczności produktów hydrolizy FPHT - PHT: formaldehyd i fosforany mogą powodować stosowne objawy, jeśli ich stężenie jest duże. Objawy przedawkowania formaldehydu są podobne do objawów toksyczności alkoholu metylowego i przyjmują obraz śpiączki kwasiczej. Nadmierne nagromadzenie fosforanów może spowodować hypokalcemię z zaburzeniami czucia, skurczami mięśni i drgawkami.

Interakcje z innymi LPP i innymi lekami

Interakcje te dotyczą w zasadzie PHT, gdyż nie ma znanych leków wpływających na hydrolizę FPHT - PHT. Interakcje więc dotyczą jedynie PHT.

Leki zwiększające poziom PHT w surowicy:
- alkohol (masywne przyjęcie dużej ilości)
- amiodaron
- chloramfenikol
- chlordiazepoksyd
- diazepam
- dikumarol
- disulfiram
- estrogeny
- fluoxetyna
- cymetydyna
- halotan
- izoniazyd
- fenotiazyny
- salicylany
- bursztyniany (np. etosuksymid)
- sulfonamidy
- trazodon
- wiloksazyna
- leki p/grzybicze

Leki obniżające stężenie PHT w surowicy
- karbamazepina
- przewlekłe nadużywanie alkoholu
- rezerpina
- kwas foliowy
- sukralfat
- wigabatryna
Leki mogące obniżać lub podnosić stężenie PHT w surowicy:
- fenobarbital
- kwas walproinowy i sól sodowa kwasu
- leki antynowotworowe
- ciprofloksacyna
- niektóre leki na nadkwaśność (podobnie: wpływ PHT na stężenie PB i VPA w surowicy może być różny)

Leki których działanie jest zmniejszone przez PHT
- antykoagulanty
- steroidy
- dikumarol
- digitoksyna
- doksycyklina
- furosemid
- estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne
- rifampicyna
- witamina D
- klozapina
- środki antynowotworowe
- leki przeciwgrzybicze

Leki których działanie jest nasilone przez PHT:
- warfaryna


Gabapentyna (GBP) jest kwasem 1-(aminometylo)- cykloheksanoacetynowym o wzorze chemicznym C9H17NO12 i wzorze strukturalnym jak na ryc. 1; GBP została wprowadzona na rynek farmaceutyczny w Polsce przez firmę Parke-Davis pod nazwą NeurontinŽ w 1998 r., w postaci kapsułek zawierających 100, 300 i 400 mg gabapentyny.
NeurontinŽ jest lekiem przeciwpadaczkowym wskazanym - jako lek dodany - w leczeniu chorych z padaczką z napadami częściowymi lub częściowymi i wtórnie uogólnionymi, które nie poddają się kontroli innymi lekami podstawowymi lub nowymi. U tego rodzaju chorych NeurontinŽ może być podawany jako lek dodany do jednego (lub więcej) leku lub stosowany w monoterapii. Wskazania do stosowania preparatu NeurontinŽ u dzieci są takie same jak u dorosłych. Działanie GBP na inne postaci napadów nie jest znane.



Właściwości farmakodynamiczne

Strukturalnie gabapentyna jest podobna do neurotransmitera hamującego- kwasu gamma aminomasłowego (GABA). Jednakże mechanizm przeciwdrgawkowego działania gabapentyny różni się od mechanizmu kilku innych leków przeciwpadaczkowych działających na synapsy GABA-ergiczne bądŸ hamujących transaminazę GABA czy też hamujących wchłanianie zwrotne GABA, włączając kwas walproinowy, benzodiazepiny, wigabatrynę, tiagabinę czy barbiturany (Taylor i wsp., 1992). W przeciwieństwie do GABA, gabapentyna łatwo przenika przez barierę krew-mózg (Vollmer i wsp., 1986), dzięki czynnemu układowi transportu L-aminokwasów. Ten układ transportu aminokwasów zapewnia szybkie przechodzenie GBP z jelit do krwi, z krwi do przestrzeni międzykomórkowej i stąd do komórki nerwowej. Mechanizm działania GBP polega prawdopodobnie na zmianie stężenia i przemiany aminokwasów w neuronie regulując stężenie zarówno neuroprzekaŸników pobudzających, jak i hamujących. GBP może również wywierać efekt przciwdrgawkowy poprzez zablokowanie podjednostki ?2 ? zależnych od napięcia kanałów wapniowych (Gee i wsp., 1996). Badania in vitro znakowaną gabapentyną wykazały peptydowe miejsca wiązania w mózgu szczurów w obrębie nowej kory i hypokampa - co może być związane z czynnością przeciwpadaczkową GBP (Hill i wsp., 1993; Suman - Chauhan i wsp., 1993). Jednakże poznanie miejsc wiązania i czynności GBP pozostaje nadal niejasne. W dawkach klinicznych GBP nie łączy się z innymi receptorami, z którymi wiążą się inne LPP, włączając receptory GABAA, GABAB, benzodiazepinowe, kwasu glutaminowego, glicynowe czy NMDA.
Gabapentyna in vitro nie działa poprzez kanały sodowe, czym różni się od fenytoiny, karbamazepiny czy topiramatu. Gabapentyna częściowo zmniejsza odpowiedzi agonisty glutaminowego NMDA (N-metylo-D-asparaginian) w niektórych testach in vitro - ale jedynie w stężeniach powyżej 100 ľmol/l, których się nie osiąga in vivo. Gabapentyna w niewielkim stopniu zmniejsza uwalnianie neuroprzekaŸników monoaminowych in vitro.
Podana szczurom zwiększa przemianę GABA w kilku miejscach mózgu - podobnie jak kwas walproinowy, ale w innych obszarach mózgu. Nie jest jednak jasne jak można odnieść te obserwacje do właściwości przeciwdrgawkowych GBP.
Gabapentyna zapobiega napadom wywołanym maksymalnym elektrowstrząsem, chemicznymi środkami drgawkorodnymi, włączając inhibitory syntezy GABA, środki blokujące receptory GABA, blokadę kanałów chlorowych, oraz drgawkom w modelach genetycznych (Schmidt, 1989; Foot i wsp., 1991; Taylor, 1993).

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu GBP maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-3 h. Dostępność biologiczna po podaniu preparatu gabapentyny w dawce 300 i 400 mg wynosi odpowiednio 59% i 51%. Pokarmy nie mają wpływu na farmakokinetykę GBP. Lek jest usuwany w sposób linijny z ustroju. Okres półtrwania nie zależy od dawki i przeciętnie waha się od 5 do 7 h. Gabapentyna nie wykazuje autoindukcji - wielokrotnie podawane dawki nie zmieniają farmakokinetyki i stały poziom stężenia może być określony w oparciu o wartości uzyskane po podaniu pojedynczej dawki.
W badaniach klinicznych uzyskiwane stężenia wahały się od 2 ľg/ml do 20 ľg/ml, jednakże nie miały one znaczenia rokowniczego w odniesieniu do skuteczności przeciwpadaczkowej i objawów niepożądanych. W związku z tym, zdaniem producenta, nie ma potrzeby badania stężenia GBP w osoczu. Stężenia GBP są proporcjonalnie do dawki w granicach 300-400 mg podawanych 3 razy dziennie. Większe dawki GBP nie powodują proporcjonalnego wzrostu stężenia we krwi - co jest przypuszczalnie powodem małej toksyczności leku (omówionej dalej). Ma to istotne znaczenie dla dzieci, które stanowią grupę ryzyka spożycia większych dawek leków.
GBP nie wiąże się z białkami surowicy i nie jest matabolizowana (Vollmer i wsp., 1986, 1989). Stężenie GBP w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi od 7 do 35% stężenia w osoczu po uzyskaniu stałego poziomu. Wydalanie GBP występuje jedynie przez nerki i nie ma danych wskazujących, że u człowieka wywołuje indukcję oksydacyjnych enzymów wątrobowych. Farmakokinetyka GBP jest taka sama u osób zdrowych i chorych otrzymujących leki przeciwpadaczkowe.
U osób starszych ze zmianami czynności nerek, związanych z wiekiem, występuje zmniejszenie klirensu leku i zwiększenia jego okresu półtrwania - co oznacza wydłużenie czasu wydalania. W związku z tym zachodzi potrzeba odpowiedniego dostosowania dawki GBP u starszych osób. W razie potrzeby GBP jest usuwana z osocza podczas hemodializy.
Farmakokinetyka GBP u dzieci jest taka sama jak u dorosłych.
Badania przedkliniczne

Badania przeprowadzono na myszach i szczurach, którym podawano GBP dożołądkowo w dawce od 250 do 2000 mg/kg/dziennie przez 2 lata. Badania anatomopatologiczne wykazały istotny statystycznie wzrost guzów trzustki jedynie u szczurów płci męskiej przyjmujących największe dawki. Badania maksymalnych stężeń GBP w surowicy szczurów wykazały 20-krotnie większe stężenie niż stężenie terapeutyczne zalecane u ludzi otrzymujących największą dawkę 2400 mg/dziennie. Guz trzustki u szczurów jest nowotworem o niskim stopniu złośliwości, nie wpływa na przeżywalność zwierząt, nie daje przerzutów ani nie nacieka otaczających tkanek; guzy te były podobne do występujących w grupie kontrolnej. Znaczenie tego rodzaju guza trzustki u szczurów płci męskiej nie jest jasne w odniesieniu do ludzi.
Gabapentyna nie ma potencjalnego wpływu genotoksycznego ani mutagennego; nie stwierdzono też, aby GBP modyfikowała strukturę chromosomów w komórkach ssaków in vitro i in vivo. Nie stwierdzono również tworzenia się mikrojądrowych zmian w szpiku kości chomików.

Wskazania do stosowania

Dotychczasowe doświadczenia kliniczne wskazują, że gabapentyna jest wskazana w lekoopornych padaczkach częściowych i padaczkach z ogniskowym początkiem (wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne), jako lek dodany do podstawowych lub nowych LPP.
Gabapentyna nie jest wskazana w leczeniu napadów nieświadomości (pierwotnie uogólnione drgawkowe i niedrgawkowe), gdyż może nasilić ten rodzaj napadów u niektórych chorych. Dlatego należy ostrożnie postępować u chorych z napadami mieszanymi, obejmującymi napady nieświadomości.

Sposób stosowania

Gabapentyna u chorych dorosłych jest stosowana w dawkach 900-1200 mg/dziennie. Kapsułki preparatu NeurontinŽ zawierają 100, 300 i 400 mg gabapentyny. Z uwagi na małą toksyczność dawkowanie gabapentyny może być zwiększane szybko, co jest niewątpliwie zaletą leku. Producent zaleca następujące dawkowanie: pierwszego dnia można podać 300 mg, drugiego - 2 razy po 300 mg i trzeciego - 3 razy po 300 mg. Z uwagi jednak na możliwość wystąpienia w pierwszym okresie leczenia objawów niepożądanych celowe jest wolniejsze wprowadzanie GBP, np. osiągnięcie dawki 900-1200 mg w ciągu 7-10 tygodni. Następnie, jeżeli zachodzi potrzeba, dawkę można zwiększyć do 1500 - 1800 mg/dziennie, dzieloną na 3 równe porcje, czy do 2400 mg/dziennie - najlepiej w 3 lub nawet 4 porcjach - biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania. Brak jest badań oceniających możliwośc 2-krotnego stosowania GPB w ciągu dnia.
W badaniach klinicznych podawano również 3600 mg/dziennie (Ojeman i wsp., 1992; The US Gabapentina study group, 1994).
Z uwagi na krótki okres półtrwania leku przerwy między dawkami nie powinny być dłuższe niż 12 h. Warto jednak wspomnieć, że okres półtrwania nie zawsze przekłada się na częstość stosowania leku, przykładem może być kwas walproinowy, który również ma krótki okres półtrwania.
U osób starszych lub z zaburzeniami czynności nerek powodującymi zmniejszenie wydalania gabapentyny, dawki powinny być mniejsze i wolniej zwiększane.

Wycofanie gabapentyny z leczenia

Wprawdzie GBP nie wywołuje zespołu wycofania, to jednak z uwagi na ogólnie zalecaną ostrożność odstawiania LPP, również GBP należy odstawiać nie szybciej niż w ciągu 1 tygodnia.

Interakcje gabapentyny z innymi lekami

Gabapentyna może być stosowana łącznie z innymi lekami bez obawy, że wystąpi zmiana jej stężenia lub innych leków przeciwpadaczkowych. Nie występują zwłaszcza interakcje między GBP a fenytoiną (Anhut i wsp., 1988), kwasem walproinowym i karbamazepiną (Graves i wsp., 1990; Radulovic i wsp., 1994) czy fenobarbitalem (Hooper i wsp., 1991).
Stwierdzono interesujący fakt, że GBP nasila efekty przeciwdrawkowe podstawowych leków przeciwpadaczkowych oraz felbmatu i lamotryginy w teście drgawek audiogennych u myszy (De Sarro i wsp., 1998).
NeurontinaŽ nie wpływa na doustnie podawane leki antykoncepcyjne ani sama nie podlega wpływom tych leków. Natomiast występuje 24% spadek biodostępności gabapentyny pod wpływem stosowania leków przeciw nad-kwasocie. Dlatego też GBP należy podawać nie wcześniej niż 2 h po lekach zawierających magnez lub glin.
Niewielkie zmniejszenie wydalania nerkowego występuje pod wpływem cymetydyny - nie ma to jednak klinicznego znaczenia. Równoczesne podawanie probenecydu nie wpływa na wydalanie nerkowe GBP. Pokarm natomiast nie wpływa na farmakokinetykę GBP.

Gabapentyna w politerapii

Badania kliniczne u dorosłych W wieloośrodkowych europejskich badaniach międzynarodowych z podwójnie ślepą próbą i randomizowanych (Anhut i wsp., 1994) podawano GBP 272 chorym z oporną na leczenie padaczką częściową. Porównywano skuteczność i toksyczność GBP w ciągu 12 miesięcy podawania, w stosunku do innych LPP plus placebo stosowanych również przez 12 miesięcy. Medialna wartość zmniejszenia częstości napadów wynosiła 21,8% w grupie otrzymującej 900 mg/dziennie GBP i 17,8% w grupie otrzymującej 1200 mg/dziennie GBP, w porównaniu z 0,3% w grupie kontrolnej z placebo. Oceniając odsetek chorych, u których zmniejszenie częstości napadów wynosiło ? 50%, w grupie chorych biorących GBP 900 mg/dziennie, kryterium to spełniło 22,9% i 28,0% chorych otrzymującej 1200 mg/dziennie GBP; natomiast w grupie kontrolnej otrzymującej placebo dodane do leków podstawowych takich chorych było 10,1%. Działanie zależne od dawki stwierdzono również w innych badaniach (Crawford i wsp., 1987). Objawy niepożądane w tych badaniach wystąpiły u 69% chorych otrzymujących 900 mg/dziennie GBP i u 64% otrzymujących 1200 mg/dziennie GBP, natomiast w grupie placebo odsetek ten wynosił 52%. Do najczęściej występujących objawów niepożądanych należały senność, zawroty i zmęczenie. Badania laboratoryjne nie wykazały żadnych istotnych zaburzeń ani kierunków zmian. Autorzy oceniają GBP jako lek bezpieczny i skuteczny w leczeniu padaczki częściowej opornej na podstawowe LPP.
W wieloośrodkowych kontrolnych badaniach z placebo w USA (The USA Gabapentin Study Group Nr. 5, 1993), przeprowadzonych na 306 chorych z oporną na leki padaczką częściową, stosowano GBP w dawkach 600, 1200 i 1800 mg/dziennie. Zmniejszenie częstości napadów ? 50% stwierdzono u 18% do 26% chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Objawy niepożądane, łagodne i przejściowe, występowały nieco częściej w grupie biorącej GBP niż placebo.
Inna grupa badań wieloośrodkowych w USA (The US Gabapentin Study Group, 1994) potwierdziła skuteczność GBP w długoterminowych otwartych badaniach opartych na 240 chorych z padaczką częściową oporną na dotychczasowe leczenie. Dawki GBP wahały się od 600 do 2400 mg/dziennie i podawane były od 10 do 784 dni (średnio 342 dni). Porównywano grupy chorych, którzy mieli pozytywne odpowiedzi terapeutyczne w okresie kolejnych, 12-tygodniowych okresów leczenia GBP w porównaniu z 12 tygodniami przed leczeniem. Badania wykazały, że zmniejszenie częstości napadów o ? 50% uzyskano od 35% do 70% w kolejnych 12-tygodniowych okresach, a medialna zmiana częstości napadów wahała się od - 33% do - 60%. W okresie zakończenia badań 30% chorych przerwało leczenie z powodu braku skuteczności i 4% z powodu objawów niepożądanych. Następujące objawy ze strony ośrodków układu nerwowego występowały u więcej niż 10% chorych: oczopląs, senność, podwójne widzenie, drżenie, ataksja i zawroty. Skuteczność terapeutyczna utrzymywała się przez 2 lata.
W wieloośrodkowych międzynarodowych otwartych badaniach oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania GBP, jako leku dodanego, u 203 chorych z padaczką częściową oporną na leczenie (Anhut i wsp., 1995). Dawki GBP wahały się od 900 mg/dziennie do 2200 mg/dziennie. Gabapentynę podawano przez okres do 1894 dni (średnio przez 385 dni). Z różnych powodów 51% chorych przerwało leczenie GBP, w tym 18% z powodu braku skuteczności i zaledwie 3,5% z powodu objawów niepożądanych; pozostali chorzy przerwali leczenie z różnych innych powodów. Zmniejszenie częstości napadów o ? 50% stwierdzono u ok. 31% chorych, przy czym zmniejszenie częstości napadów u wszystkich chorych podczas leczenia w stosunku do okresu porównawczego przed leczeniem GBP wynosiło 24%.
Poprawę samopoczucia zgłosiło 51% chorych, a 45% lekarzy oceniło, że GBP poprawiła jakość życia chorych. Jedynie 4% chorych podało, że w czasie leczenia GBP jakość ich życia uległa pogorszeniu.
W innych, ostatnio publikowanych wieloośrodkowych francuskich badaniach, prowadzonych podobnie do codziennej praktyki, stosowano GBP u 610 dorosłych z padaczką częściową ze średnią liczbą napadów 7,2 na miesiąc, przy czym 1/3 chorych miała mniej niż 4 napady na miesiąc (Baulac i wsp., 1998). GBP w dawce od 900 do 2400 mg była dodawana do średnio 2,2 innych leków przeciwpadaczkowych. Po 6 miesiącach leczenia 62% chorych kontynuowało przymowanie GBP w dawce średniej 1739 mg/dziennie, przy czym u 44% chorych zmniejszenie liczby napadów wynosiło co najmniej 50%. Zmniejszenie częstości napadów dla całej grupy wynosiło średnio 21,2%, a dla grupy spełniającej kryterium ? 50%, ok. 40%. W ostatnim okresie oceny badań u 13,4% chorych napady nie występowały. Badania te potwierdzają obsrewacje, że w otwartych badaniach gabapentyna tak jak i inne leki przeciwpadaczkowe wykazują większą skuteczność, niż by to wynikało z wstępnych kontrolowanych badań zamkniętych (Majkowski, 1999).
Do najczęściej występujących objawów niepożądanych zaliczono senność (29,3%), uczucie zmęczenia (14,6%), nudności (7,9%), ataksję (7,7%) i zawroty (7,2%). Objawy te występowały po szybkim wprowadzeniu 1200 mg/dziennie GBP i były przejściowe.
Łączenie GBP z VGB u 190 chorych wykazało podobną skuteczność z tendencją do bardziej nasilonej senności i osłabienia (Baulac i wsp., 1998).

Stosowanie gabapentyny u dzieci

Dzieci i młodzież stanowią dużą grupę chorych z padaczką oporną na leczenie farmakologiczne. Należą tu drgawki noworodków, niektóre padaczki miokloniczne, zespół Ohtahara i zespół Westa; u dzieci starszych do tej podgrupy opornych padaczek, wymagających szczególnej umiejętności prowadzenia, należy zespół Lennoxa-Gastauta, napady atonicznych upadków, napady toniczne, oporne napady nieświadomości (odmiana klasycznego zespołu) i oporne napady częściowe złożone.
Właściwe leczenie padaczek wieku dziecięcego ma duże znaczenie z punktu widzenia społecznego, edukacyjnego i behawioralnego. Niektórzy sądzą, że jeżeli można uniknąć wpływu skutków napadów i działań niepożądanych leczenia w wieku rozwojowym, to funkcjonowanie człowieka w wieku póŸniejszym i jakość życia są znacznie lepsze (Besag, 1996). Jeżeli nawet nie jest to wykazane - co nie jest proste - to należy zgodzić się z tym poglądem na podstawie doświadczenia klinicznego. Gabapentynę stosowano w dawce 9-36 mg/kg/ dziennie u dzieci i młodzieży w 2-18 roku życia z padaczką częściową oporną na leczenie, uzyskując korzystne wyniki. Zmniejszenie częstości napadów co najmniej o 50% uzyskano u 38% badanych, u 12% wystąpiła mniejsza poprawa, u 38% nie stwierdzonio zmian i u 12% stwierdzono wzrost częstości napadów (Mikati i wsp., 1995). W badaniach tych stwierdzono łagodne zaburzenia behawioralne i u 1 pacjenta ruchy pląsawiczo-atetotyczne, wysypkę i ślinotok.
W innych badaniach obejmujących 32 dzieci stwierdzono podobną skuteczność, uzyskując średnie stężenie GBP 4,8 ľg/ml przy średniej dawce 26,7 mg/kg/dziennie. Główne objawy niepożądane ograniczyły się do zaburzeń zachowania, włączając nadmierną pobudliwość i rozdrażnienie (Khurana i wsp., cyt. za Besag, 1996).
GBP stosowana u dzieci wykazuje korzystne i niekorzystne cechy. Do właściwości korzystnych można zaliczyć stosunkowo słabe działania niepożądane i niewystępowanie idiosynkrazji; GBP jest bezpiecznym lekiem nie wchodzącym w interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi i nie ma wpływu na wyższe czynności układu nerwowego - co jest szczególnie istotne u dzieci. Niekorzystną cechą GBP jest jej krótki okres półtrwania, co może być kłopotliwe dla dzieci biorących obiadową dawkę w szkole. Nie ma dotychczas badań oceniających 2-krotne podawanie leku w ciągu doby.
Istnieją sprzeczne doniesienia na temat występowania w czasie leczenia GBP zaburzeń zachowania. Wydaje się, że u dzieci z istniejącymi poprzednio tego rodzaju zaburzeniami oraz trudnościami uczenia się mogą się one nasilić u niektórych z nich.
W kontrolowamnych zamkniętych badaniach porównawczych oceniających skuteczność nowych LPP metodą metaanalizy (odsetek chorych z co najmniej 50-procentowym zmniejszeniem liczby napadów lub liczba chorych, którzy muszą być leczeni, by uzyskać to kryterium u jednego chorego), GBP lokuje się na dalszych miejscach. Jednakże krytyczne podejście do obu analiz oceniających skuteczności leków, na podstawie sztywnych programów badań - przedstawionych w innych pracach (Majkowski, 1998, 1999) - skłania do ostrożności w wyrażaniu tego rodzaju sądów. Stosowanie nowych leków przeciwpadaczkowych w otwartych badaniach klinicznych lub w codziennej praktyce, kierując się zasadą dobrej praktyki medycznej, pozwala na uzyskanie lepszych wyników z zakresie skuteczności toksyczności, niż w badaniach prowadzonych wg wymogów sztywnego programu. Jest to możliwe dzięki możliwości dostosowania leczenia do indywidualnych potrzeb i reakcji chorego, innymi słowy, dzięki elastyczności w postępowaniu: dawki początkowej, szybkości zwiększania leku i dawki maksymalnej, rodzaju politerapii. Zagadnienie to zostało szerzej omówione w innej pracy (Majkowski, 1999).
Potwierdzeniem tego - w odniesieniu do gabapentyny - są wieloośrodkowe otwarte badanie kanadyjskie obejmujące 114 chorych dorosłych z padaczką częściową (z wtórnym uogólnianiem się napadów lub bez ich uogólnienia) oporną na leczenie (Bruni, 1997). Badania przeprowadzono stosując GBP jako lek dodany w dawce podtrzymującej (średnio) 1600 mg/dziennie w ciągu 20 tygodni (dawka dobowa wahała się od 300 do 3200 mg/dziennie). U ponad 70% chorych uzyskano zmniejszenie napadów o co najmniej 50%, w tym u 46% chorych napady ustąpiły pod koniec okresu badań; zwiększenie częstości napadów wystąpiło u 13% chorych. Dobrą lub bardzo dobrą tolerancję leku obserwowano u 75% chorych. Stwierdzono również statystycznie znamienną poprawę w jakości życia chorych w podczas leczenia gabapentyną. Ponadto 70% chorych wyraziło chęć kontynuacji leczenia gabapentyną po zakończeniu 20-tygodniowego programu badań.

Gabapentyna w monoterapii

Przejście z politerapii z gabapentyną do monoterapii tym lekiem przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby na 275 chorych z oporną na leki padaczką z napadami częściowymi i uogólnionymi toniczno-klonicznymi (Hayes i wsp., 1995). Stosowano dawki 600, 1200 i 2400 mg/dz. Gabapentynę w monoterapii. Dobry efekt uzyskano w 20-30% chorych biorących leki ponad 100 dni. Natomiast w otwartych badaniach uzyskano lepsze wyniki podając gabapentynę w dawce 3600 mg/dz lub 480 mg/dz (Crockatt i wsp., 1995; Garofalo i wsp., 1995). W badaniach monoterapii gabapentyną obserwowano mały odsetek chorych przerywających leczenie z powodu objawów toksycznych (3-8%) i niski odsetek objawów niepożądanych.
Monoterapię gabapentyną lub karbamazepiną stosowano ambulatoryjnie u 205 chorych z nowodiagnozowaną padaczką częściową. Podawano losowo 300, 900 lub 1800 mg/dz gabapentyny lub 600 mg/dz karbamazepny (Anhut i wsp., 1995). Wstępne wyniki tych badań przeprowadzone w ciągu 24 tygodni wykazały: leczenie przerwano z powodu nieskuteczności w 48% chorych biorących gabapentynę i 32 % karbamazepiną, oraz z powodu toksyczności w 7% gabapentyny i 24% karbamazepiny. Również objawy niepożądane były kilkakrotnie mniejsze w grupie biorącej gabapentrynę. Badania nie pozwoliły na ustalenie indywidualnej dawki gabapentyny w monoterapii nowodiagnozowanych padaczek częściowych.

Ciąża i karmienie

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na rozrodczość mysz i szczurów ani na płody tych zwierząt - stosując dawki GBP 80-krotnie większe u myszy i 40-krotnie większe u szczurów niż zalecane ludziom. Brak jest badań nad wpływem GBP na rozrodczość u ludzi i wady płodowe u noworodków. Ponieważ trudno jest przenosić wyniki badań na zwierzętach do ludzi, gabapentynę należy stosować z dużą ostrożnością u kobiet w ciąży i tylko wtedy gdy zachodzi istotnie potrzeba. Nie wiadomo, czy gabapentyna przenika do mleka matki, a ponieważ leki przeciwpadaczkowe przenikają z krwi matki do mleka, istnieje możliwość działania toksycznego na płód. W takich przypadkach należy rozważyć, czy przerwać karmienie czy leczenie - biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki w kontrolowaniu jej napadów i możliwości opieki nad dzieckiem.

Wpływ gabapentyny na prowadzenie pojazdów i kierowanie maszynami

Gabapentyna - podobnie jak inne leki przeciwpadaczkowe, działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty, spowolnienie reakcji psychoruchowych. W związku z tym należy odczekać pewien czas (do paru tygodni) od rozpoczęcia leczenia gabapentynę by ocenić indywidualną reakcję chorego. Gabapentyna może wywołać łagodne i przejściowe objawy niepożądane. Na ogół jest jednak bezpiecznym lekiem. Nie ma przeciwskazań do stosowania gabapentyny - z wyjątkiem uczulenia na nią.

Działania niepożądane

Działania niepożądane gabapentyny oceniano na różnych liczbowo grupach chorych. Zsumowane dane przedstawiam na podstawie wyników zebranych przez producenta (NeurontinŽ, 1993). W jednym z pierwszych badań gabapentynę stosowano u ok. 1800 osób zdrowych i pacjentów. Z tej grupy 485 chorych brało udział w kontrolowanych badaniach klinicznych. U 780 chorych przeprowadzono długofalowe obserwacje nad bezpieczeństwem stosowania gabapentyny przez 6 miesięcy; u 486 przez 12 miesięcy, a 209 przez 24 do 60 miesięcy. Z uwagi jednak na stosowanie gabapentyny łącznie z innymi lekami trudno odpowiedzieć na pytanie, który z leków i w jakiej mierze wywołuje określone objawy niepożądane. W tabeli I przedstawiono objawy i odczucia występujące co najmniej u 1% chorych z częściową padaczką biorących gabapentynę jako lek dodany przez 12 tygodni. W tych kontrolowanych badaniach dodawano do dotychczasowego leczenia przeciwpadaczkowego albo gabapentynę albo placebo. Objawy niepożądane występowały u 66% chorych; były one zwykle łagodne lub umiarkowane i ustępowały średnio w ciągu 2 tygodni bez przerywania leczenia. Oprócz objawów wymienionych w tabeli I obserwowano inne objawy niepożądane w innej grupie 1160 chorych. W tych badaniach klinicznych gabapentynę stosowano jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono jedynie znaczące klinicznie wahania stężenia glukozy we krwi u 16% chorych (< 3,3 mmol/l lub ? 7,8 mmol/l; norma: 3,5 - 5,5 mmol/l) (Professional Information, 1998).

Wycofanie leku z powodu objawów niepożądanych Około 7% z ogólnej liczby 1748 chorych z padaczką, zespołem spastycznym i migreną, przyjmujących gabapentynę w badaniach klinicznych, przerwało leczenie z powodu objawów niepożądanych. W tych samych badaniach ok. 3% chorych z liczby 485 biorących dotychczasowy lek plus placebo przerwało leczenie również z powodu niepożądanych objawów.
We wszystkich badaniach klinicznych najczęściej występującymi objawami niepożądanymi, które stały się powodem przerwania stosowania gabapentyny, były zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (4,1%: uogólnione drgawki, senność, ataksja, zawroty); rzadziej zmęczenie, bóle głowy (1,7%) oraz ze strony układu pokarmowego - nudności i (lub) wymioty (1%). Prawie u wszystkich biorących udział w badaniach występowały różnorakie skargi, jednak żadna z nich nie była wiodąca i jedyna.

Przedawkowanie

Nie ustalono dawki śmiertelnej dla myszy i szczurów - podając do 8000 mg/kg. Objawy ostrego zatrucia u zwierząt obejmują ataksję, trudności oddychania, ptozę, zmniejszenie aktywności lub pobudzenie. Ograniczone doświadczenia z przedawkowaniem gabapentyny u ludzi wykazały zaburzenia równowagi, podwójne widzenie i niewyraŸną mowę (NeurontinŽ, 1993; Professional Information, 1998). U pięciu osób opisano przedawkowanie nawet do 49 g gabapentyny przyjętej jednorazowo lub w ciągu dnia.
W jednym przypadku przyjmowano karbamazepinę i 8 g gabapentyny, a w drugim -gabapentynę o nieustalonej dawce oraz diazepam i karbamazepinę. W obu przypadkach wystąpiły przejściowe zawroty, podwójne widzenie, zaburzenia wymowy. U trzeciego pacjenta, który przyjął w ciągu 2 dni 3600 mg/dziennie zamiast 1800 mg/dziennie, powrót do dawki 1800 mg/dziennie przebiegł bez żadnych zaburzeń. W 4. przypadku 16-letnia zdrowa córka chorego z padaczką wzięła z zamiarem samobójstwa 30 g gabapentyny w ciągu dnia. Wystąpiła senność, aczkolwiek łatwo było ją obudzić, i lekka biegunka. Dziewczyna szybko powróciła do zdrowia. Z raportu producenta wynika, że w 5 przypadku dawka 49 g gabapentyny przyjęta w ciągu dnia nie wywołała zaburzeń zagrażających życiu (Professional Information, 1998).
Obserwacje te wskazują, że gabapentyna jest bezpiecznym lekiem i przyjęcie nawet 49 g nie wywołuje zaburzeń zagrażających życiu. Można to wyjaśnić faktem, że biodostępność gabapentyny zmniejsza się wraz z dawką, co chroni przed przedawkowaniem. Wprawdzie gabapentyna może być usunięta podczas hemodializy to jednak wydaje się to niekonieczne, z wyjątkiem chorych z uszkodzoną czynnością nerek.

Działanie psychotropowe

Niektórzy autorzy wskazywali na psychotropowe działanie gabapentyny (Saletu i wsp., 1986; Ojmann i wsp., 1992). Wielu autorów w ostatnich badaniach podkreślało istotną poprawę samopoczucia u ok. 50% chorych (Anhut i wsp., 1995; Bruni, 1997).>br>
Wnioski

Z przedstawionego przeglądu badań wynika, że gabapentyna - ze względu na swój profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny - jest bezpiecznym, mało toksycznym i wygodnym lekiem stosowanym w politerapii padaczek opornych na leczenie farmakologiczne. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że gabapentyna jest skutecznym lekiem w padaczkach częściowych i wtórnie uogólnionych przynoszących zmniejszenie częstości napadów o co najmniej 50% u 25-30% chorych. W badaniach zbliżonych do otwartych odsetek chorych spełniających to kryterium jest wyższy. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, ostateczna wartość gabapentyny ustali się na podstawie codziennej praktyki w okresie paru lat jej stosowania na dużej liczbie chorych



Wigabatryna (gamma-vinyl-gaba, WGB) jest pierwszym z zarejestrowanych w Polsce leków przeciwpadaczkowych III generacji. Co ciekawe, WGB została zsyntetyzowana w sposób świadomy a nie przypadkowy jak większość leków przeciwpadaczkowych i zamierzony cel osiągnięto. Powstał lek, którego mechanizm działania polega na zwiększeniu w mózgu stężenia neuromediatora hamującego - kwasu gamma-aminomasłowgo (GABA).





Mechanizm działania WGB

WGB hamuje działanie enzymu transaminazy GABA, który rozkłada GABA. Powoduje to zawiększenie w mózgu stężenia GABA i jego działanie przeciwpadaczkowe (Majkowski, 1996). Wykazano ( Ben-Menachem i Persson,1987), że pod wpływem WGB zwiększenie stężenia GABA w płynie mózgowo-rdzeniowym może dochodzić do 300%. Hamowanie aktywności transaminazy GABA ma charakter długotrwały i utrzymuje się jeszcze przez kilka dni po odstawieniu wigabatryny. Enzymatyczny, długotrwały charakter działania WGB powoduje, że brak jest zależności między stężeniem WGB w surowicy krwi a efektem klinicznym. WGB powoduje także przejściowe zwiększenie stężenia metabolitu dopaminy - kwasu homowanilinowego ( HVA), jednakże po około miesiącu stosowania leku stężenie HVA wraca do wartości wyjściowych (Ben-Menachem i wsp.,1988). WGB jest racemidem posiadającym dwie formy R i S. Aktywność farmakologiczna i objawy niepożądane zależne są od formy lewoskrętnej (enancjomer S-(+)) zaś enancjomer-R(-) jest nieaktywny. Parametry farmakokinetyczne obu enancjomerów WGB różnią się, co jest spowodowane tym, że forma S wiążąc się nieodwracalnie z enzymem w mózgu jest mniej dostępna do badań farmakokinetycznych we krwi. Stąd pole pod krzywą (AUC) enancjomeru S jest mniejsze niż formy R (Haegele i Schechter, 1986).

Farmakokinetyka WGB

Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i jego biodostępność wynosi około 70%. Pożywienie nie wpływa na farmakokinetykę WGB i jego rodzaj ani czas pomiędzy spożyciem posiłku a przyjęciem leku nie ma implikacji klinicznych ( Hoke i wsp.,1991). Stężenie maksymalne uzyskuje się po 1-2 godzinach po podaniu doustnym. WGB nie wiąże się z białkami krwi i cała pula leku jest lekiem wolnym (Richens,1991). Z tego powodu dystrybucja leku jest szeroka i ocenia się, że około 50-70% WGB znajduje się poza oun (Schechter i wsp.,1986). Wykazano na przykład, że WGB powoduje także hamowanie transaminazy GABA obecnej w płytkach krwi. W płynie mózgowo-rdzeniowym stężenie leku wynosi około 10% wartości stężenia we krwi (Ben-Menachem i wsp.,1993). Wykazano, że stężenie WGB w płynie mózgowo-rdzeniowym stosowanej w stałej dawce 50 mg/24h nie różni się istotnie po 3 latach stosowania leku (Ben-Menachem i wsp., 1991). Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką WGB a odsetkiem o jaki zwiększa się stężenie GABA w płynie mózgowo-rdzeniowym. Relacje pomiędzy dawką leku a efektem klinicznym są jednak bardziej złożone i zależą prawdopodobnie od rodzaju padaczki i jej przebiegu. WGB nie jest metabolizowana w wątrobie i nie wywołuje indukcji enzymów cytochromu P450. Okres półtrwania WGB waha się od 5-8 godzin, co ze względu na specyfikę mechanizmu działania leku nie ma istotnego znaczenia klinicznego i może on być stosowany nawet w jednej dawce dobowej. WGB jest wydalana z moczem w postaci niezmieniowej w 60-82%. Eliminacja WGB nie zależy od wartości stosowanej dawki ani czasu trwania leczenia. Różnice w farmakokinetyce WGB u dorosłych i dzieci omówiono w rozdziale poświęconym zastosowaniu nowych leków przeciwpadaczkowych u dzieci. U osób w wieku podeszłym okres półtrwania WGB jest dłuższy. U chorych z niewydolnością nerek wydłuża się okres półtrwania WGB i uzyskuje się wyższe stężenia leku niż u osób zdrowych (Haegele i wsp., 1988). Interakcje farmakokinetyczne WGB WGB nie wchodzi w interakcje z większością leków przeciwpadaczkowych. Wykazano , że pod wpływem WGB zmniejsza się stężenie fenytoiny (PHT) o około 20%. Mechanizm tej interakcji nie jest znany lecz nie ma ona prawdopodobnie znaczenia klinicznego. U części chorych WGB może powodować zwiększenie stężenia karbamazepiny ( Majkowski, 1993). Nie będąc metabolizowaną w wątrobie, WGB nie osłabia działania doustnych środków antykoncepcyjnych (Bartoli i wsp.,1997).

Zastosowanie kliniczne WGB

WGB jest stosowana w leczeniu padaczek ogniskowych u dzieci i dorosłych oraz w zespole Westa, w którym jest obecnie lekiem pierwszego wyboru. Pozycja WGB w leczeniu padaczek uogólnionych jest wciąż niejasna. Największa liczba badań klinicznych skuteczności stosowania WGB dotyczy lekoopornych chorych z padaczkami ogniskowymi. W badanich tych WGB była stosowana w terapii dodanej. We wszystkich badaniach kontrolowanych wykazano większą skuteczność WGB w porównaniu z placebo. W badaniach europejskich, WGB stosowano u chorych z padaczkami ogniskowymi, jednakże w części przypadków dotyczyły one także chorych z innymi rodzajami napadów. W meta-analizie obejmującej 98 chorych z padaczkami ogniskowymi wykazano,że u 46% z nich uzyskuje się redukcję liczby napadów o co najmniej 50% w porównaniu z placebo. U 11% chorych obserwowano zwiększenie liczby napadów ( Gram i wsp.,1985; Loiseau i wsp.,1986; Remy i wsp.,1986; Tassinari i wsp.,1987; Perucca,1992). W Polsce wyniki pierwszych wieloośrodkowych badań skuteczności WGB przedstawił Zwoliński ( 1996). Po 3 miesiącach leczenia, w grupie 268 chorych uzyskano redukcję liczby napadów o ponad 60%. Jędrzejczak i wsp. (1996) w badaniach 75 chorych z padaczkami ogniskowymi, stosując WGB w terapii dodanej do CBZ uzyskali poprawę kontroli napadów o co najmniej 50% u 52% badanych. Efekt leczenia wigabatryną w terapii dodanej u chorych z padaczkami lekoopornymi jest trudny do przewidzenia. Wykazano (Kozik, 1997), że nie zależy on od takich czynników jak : czas trwania choroby, rodzaj napadów i ich częstotliwość, obecność (lub nie) neurodeficytu, etiologia padaczki ( kryptogenna vs. objawowa). Czynniki te u chorych leczonych standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi mają znaczenie rokownicze. Być może różnice te spowodowane są unikalnym mechanizmem działania WGB. Wydaje się, że wbrew sugestiom niektórych autorów w stosunku do WGB nie rozwija się efekt przyzwyczajenia (tolerancji). W badaniach długoterminowych 39-72% chorych kontynuuje leczenie WGB po kilku latach jej stosowania (Ben-Menachem i French,1997). Ocena występowania ewentualnej tolerancji na lek nie jest łatwa. Pogorszenia w przebiegu padaczki mogą zależeć od wielu czynników niezależnych od leku ( np. okresy rzutów i remisji w padaczkach płata czołowego, niesysytematyczne przyjmowanie leków, deprywacja snu, wpływ czynników pogodowych itp.) lub zależnych od własności farmakokinetycznych ( autoindukcja u leczonych karbamazepiną) a nie od prawdziwego efektu tolerancji. Ten ostatni dotyczy głównie stosowania pochodnych benzodiazepiny, głównie klobazamu. W badaniach własnych (Kozik i wsp.,1998) w grupie 50 chorych z lekoopornymi padaczkami ogniskowymi, leczonych WGB przez 24 miesiące całkowite ustąpienie napadów przez co najmniej 12 ostatnich miesięcy uzyskano u 18%, zaś brak poprawy u 33% badanych. Wyniki leczenia były istotnie gorsze u chorych z padaczkami płata czołowego niż skroniowego. Nie wydaje się jednak by było to związane ze specyfiką leku lecz obrazuje znane różnice w reaktywności na leczenie padaczek skroniowych i czołowych. Nie stwierdzono istotnej różnicy w średniej liczbie napadów w 5-tym i 24-tym miesiącu leczenia co przeczy występowaniu zjawiska tolerancji na WGB.




Większość badań skuteczności WGB dotyczy chorych lekoopornych leczonych uprzednio nieskutecznie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi. Kalviainen i wsp. (1994) oraz Fisher i wsp.(1996) porównywali skuteczność i bezpieczeństwo leczenia WGB i CBZ u 100 uprzednio nie leczonych chorych. Wyniki stosowania obu leków w monoterapii były porównywalne. Co prawda w grupie leczonych WGB ustąpienie napadów uzyskano u 32% zaś wśród leczonych CBZ u 52% badanych jednak żaden z chorych leczonych WGB nie wymagał odstawienia leku z powodu objawów niepożądanych. W grupie leczonych CBZ lek odstawiono u 24% głównie z powodu alergicznych reakcji skórnych. Czapiński i wsp. (1997) w grupie 20 chorych z lekoopornymi padaczkami ogniskowymi dołączyli do leczenia WGB i następnie po 12 tygodniach odstawili lek konwencjonalny stosując WGB w monoterapii. U 80% z nich wyniki stosowania WGB w monoterapii oceniono jako dobre.
Znaczenie stosowania WGB w padaczkach uogólnionych nie jest jasne. W większości przypadków (71%) u chorych z padaczkami uogólnionymi po zastosowaniu WGB nie uzyskuje się poprawy (Michelucci i wsp.,1994). Dotyczy to zarówno uogólnionych padaczek idiopatycznych jak i uogólnionych padaczek kryptogennych i objawowych. Co prawda dane dotyczące skuteczności WGB w zespole Lennoxa-Gastaut są sprzeczne, jednakże nie można wykluczyć, że ewentualne poprawy związane były z niewłaściwym rozpoznaniem zespołu. Fałszywie dodatnie rozpoznania dotyczą szczególnie dzieci z padaczkami płata czołowego i zjawiskiem wtórnej synchonizacji dwustronnej w zapisie EEG. To znane od wielu lat zjawisko elektroencefalograficzne jest rzadko rozpoznawane a przebieg padaczek u tych chorych może imitować klinicznie zespół Lennoxa-Gastaut. Doświadczenia autora stosowania WGB u dzieci z kryptogennymi i objawowymi padaczkami uogólnionymi są złe. U większości chorych WGB była nieskuteczna lub powodowała indukcję napadów mioklonicznych lub atypowych nieświadomości. U chorych z idiopatycznymi padaczkami uogólnionymi WGB może wywoływać napady miokloniczne lub typowe napady nieświadomości. Patomechanizm tego zjawiska nie jest znany, prawdopodobnie u jego podłoża leży zjawisko hamowania hamowania (czyli w efekcie pobudzenia) neuronów wzgórza (Kozik,1998a). W rzadkich przypadkach WGB może także indukować napady uogólnione u chorych z padaczkami ogniskowymi. U jednego z naszych chorych z padaczką płata czołowego, po zastosowaniu WGB wystąpił stan padaczkowy atypowych napadów nieświadomości, który ustąpił bez dodatkowych interwencji farmakologicznych po odstawieniu WGB. W badaniach na zwierzętach wykazano, że stosowanie WGB ma wpływ neuroprotekcyjny w postaci redukcji ubytków neuronalnych w hipokampie powstających wskutek napadów. Dane te mogą sugerować , że WGB może hamować zjawisko wtórnej epileptogenezy a w efekcie przeciwdziałać powstawaniu padaczki przewlekłej. Dane te mogą także zachęcać do stosowania WGB jako neuroprotekcji u chorych w stanach padaczkowych. Problem wymaga jednak weryfikacji w badaniach prospektywnych u ludzi.

Wigabatryna - wpływ na ciążę

Ponieważ w większości przypadków WGB stosowano w politerapii brak jest jednoznacznej odpowiedzi na pytanie czy WGB zwiększa ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Na podstawie analizy materiału 112 ciężarnych wydaje się, że podawanie wigabatryny ciężarnym łącznie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi ( Majkowski,1996) nie zmienia tego ryzyka.

Objawy niepożądane

Według danych Marion Merrell Dow do najczęstszych objawów niepożądanych po zastosowaniu WGB wśród 2682 chorych należały: senność (18.6% chorych), zmęczenie (15.1%), bóle głowy (12.7%), zawroty głowy (10.3%), zwiększenie masy ciała (7.9% badanych). Do najpoważniejszych objawów niepożądanych po zastosowaniu WGB należą objawy psychotyczne. Objawy te opisywano dotychczas jedynie u dorosłych leczonych WGB. W amerykańskich badaniach wieloośrodkowych kontrolowanych podaniem placebo objawy psychotyczne obserwowano u 0.7% otrzymujących placebo, 2.2% otrzymujących WGB w dawce 1000 mg/24h, 6.6% otrzymujących lek w dawce 3000 mg/24h i 7.3% otrzymujących 6000 mg WGB/24h. Ewentualne wystąpienie objawów psychotycznych zależy więc od dawki WGB. W większości przypadków występują one u chorych u których takie objawy występowały także przed zastosowaniem WGB (Penry i wsp., 1993). Nie obserwowano objawów idiosynkrazji po zastosowaniu WGB. W badaniach wieloośrodkowych (Zwoliński, 1996; Kozik,1997) nie stwierdzono także negatywnego wpływu WGB na parametry biochemiczne krwi. We wstępnej fazie badań wigabatryny stwierdzono u psów wakuolizację w oun i w nerwach wzrokowych. Późniejsze badania, w tym neuropatologiczne (Cannon i wsp., 1991) nie potwierdziły występowania tego zjawiska u ludzi. W wieloośrodkowych badaniach somatosensorycznych i wzrokowych potencjałów wywołanych u 109 chorych leczonych przewlekle WGB nie stwierdzono negatywnego wpływu WGB na te potencjały ( Mauquiere i wsp, 1997). Ostatnio ukazały się doniesienia w myśl których u części chorych leczonych przewlekle WGB może dochodzić do zawężenia pola widzenia, prawdopodobnie wskutek zmian w siatkówce. Patomechanizm ani zakres występowania tego zjawiska nie jest jednak znany. Nie stwierdzono by WGB miała niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze w tym uwagę, pamięć i zdolności adaptacyjne ( Provinnciali i wsp.,1996).

Dawkowanie

U dorosłych WGB stosuje się w dawce od 2 - 4 g/24h. U niemowląt dawki skuteczne WGB wahają się w granicach od 100 do 200 mg/kg/24h i 50-150 mg/kg/24h u dzieci starszych . U dorosłych lek wprowadza się stopniowo, rozpoczynając od 0.5 - 1 g/24h i zwiększając dawkę o dalsze 0.5-1g/24h co 1-2 tygodnie zależnie od efektu klinicznego i ewentualnych objawów niepożądanych. U dzieci leczenie można rozpocząć od razu od pełnej dawki. Ponieważ tabletki WGB rozpuszczają się łatwo w wodzie bez niekorzystnego wpływu na skuteczność leku, można je podawać w postaci rozpuszczonej u dorosłych z zaburzeniami połykania i u małych dzieci ( Ben-Menachen i French,1997). W razie konieczności odstawienia, WGB należy wycofywać powoli ze względu na możliwość wystąpienia zespołu napadów z odstawienia leku ( Tassinari i wsp.,1987)



Topiramat (TPM) jest pochodną amidosulfonianową naturalnie występującego monosacharydu - D-fruktozy. Jest to nowa grupa substancji o działaniu przeciwdrgawkowym zsyntetyzowana w R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (USA); prace nad substancjami z tej grupy są aktualnie bardzo zaawansowane - możliwe jest wyizolowanie kilku podobnych substancji o podobnym profilu działania (Nortey i Maryanoff, 1997; Maryanoff i wsp., 1998).


Nazwa i budowa chemiczna

Topiramat (TPM) jest pochodną amidosulfonianową naturalnie występującego monosacharydu - D-fruktozy. Jest to nowa grupa substancji o działaniu przeciwdrgawkowym zsyntetyzowana w R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (USA); prace nad substancjami z tej grupy są aktualnie bardzo zaawansowane - możliwe jest wyizolowanie kilku podobnych substancji o podobnym profilu działania (Nortey i Maryanoff, 1997; Maryanoff i wsp., 1998).
Budowa chemiczna substancji jest następująca: 2,3:4,5-bis-O-(1-metyletylidieno)-ß-D- amidosulfonian fruktopiranozy. TPM jest gorzką, białą krystaliczna substancją o sumarycznym wzorze chemicznym: C12H21NO8S, masie cząsteczkowej 339,36; w postaci rozpuszczonej ma odczyn pH 6,3.
TPM rozpuszcza się w większości roztworów zasadowych o pH 9-10; rozpuszcza się też w wodzie (9,8 mg/ml).

Mechanizm działania i ew. eksperymentalne działanie przeciwdrgawkowe

Topiramat ma szeroki i interesujący zakres działania przeciwdrgawkowego w modelach eksperymentalnych i klinicznych. Jak większość nowych LPP jest lekiem o wysokiej skuteczności (w modelach doświadczalnych in vitro) w drgawkach ogniskowych, a o słabej skuteczności w drgawkach pierwotnie uogólnionych (Shank i wsp., 1994).

Mechanizm przeciwdrgawkowego działania TPM opiera się na 4 składowych:
• blokowaniu kanałów błonowych Na+ , co powoduje skrócenie czasu trwania i zmniejszenie ilości potencjałów neuronalnych podczas wyładowań padaczkowych w neuronach ogniska padaczkowego.
Działanie to - podobne do działania CBZ i PHT - było szeroko badane w neuronach hipokampa szczura i jest zależne od działania na kanały błonowe (Wauquier i Zhou, 1996; Hanaya i wsp., 1998; Kawasaki i wsp. 1998)
• potęgującym działaniu na prąd Cl- w receptorach GABAA, co jest wynikiem wzmożenia działania GABA.
Działanie takie jest pośrednie poprzez wzmożenie aktywności GABA w szczelinach synaptycznych i zależy od dawki. Antagoniści receptorów benzodiazepinowych (Flumazenil) nie hamują powyższego procesu, co potwierdza swoistość działania poprzez receptory niebenzodiazepinowe GABAA (White i wsp., 1997; Kuzniecky i wsp., 1998)
• hamowaniu aktywności receptorów pobudzających kaininowych/AMPA.
W badaniach nad hodowlami tkankowymi neuronów z hipokampów szczurów wykazano, że TPM działa hamująco na prąd pobudzenia wywołany aktywacją receptorów kaininowych/AMPA, podtypu receptorów glutaminianowych. Jest to działanie zależne od dawki (Kanda i wsp., 1996).
Jednocześnie TPM nie wywiera wpływu na receptory asparaginianowe NMDA.
• hamowaniu izoenzymu anhydrazy węglanowej t. II i IV erytrocytów, jednakże w stopniu znacznie mniejszym niż acetazolamid. Działanie przeciwdrgawkowe tego mechanizmu jest słabe, znacznie bardziej zwiększone zaś ryzyko powstawania złogów nerkowych (Shank i wsp., 1994).

Powyższe mechanizmy działania przeciwdrgawkowego TPM każą przypuszczać, że lek może być skuteczny w wielu postaciach napadów padaczkowych opornych na leczenied dotychczasowymi lekami

Farmakokinetyka i farmakodynamika. Interakcje z innymi LPP i innymi lekami

Jak w przypadku większości nowych LPP, tworzonych "na zamówienie" klinicystów, TPM przeszedł wszelkie konieczne stadia badań przedklinicznych (Streeter i wsp., 1995; Doose i wsp., 1996) koniecznych do oceny farmakokinetyki (wchłanianie, metabolizm i wydalanie) farmakodynamiki i interakcji z innymi LPP (choć wszystkie możliwe interakcje nie są jeszcze oczywiście poznane).

Wchłanianie

TPM jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i w trybie podawania wielokrotnego. Pokarm nie wpływa na ilość wchłoniętego leku. Szczyt stężenia w osoczu występuje mniej więcej po 2 godzinach od zażycia. W badaniach wchłaniania TPM po podaniu różnych dawek, wykonywanych na etapie prób przedklinicznych, zauważono, że lek jest wchłaniany liniowo ze stałymi parametrami w surowicy, a pole pod krzywą (AUC) rosło proporcjonalnie do dawki (Doose i wsp., 1996).
Biodostępność leku wynosi ok. 80%. W badaniach radioizotopowych biodostępności leku wykazano jego niezależne wchłanianie od ilości i rodzaju jedzenia (Doose i wsp., 1996)

Dystrybucja TPM w organizmie

TPM bardzo słabo wiąże się z białkami, co jest korzystne w świetle potencjalnych mechanizmów interakcji z lekami wiążącymi białka osocza w wysokim stopniu. Tylko 13-17% TPM jest związane z białkami osocza (głównie albuminami) w zakresie stężeń terapeutycznych TPM (1-250 ľg/ml).
TPM łatwo i w dużej ilości przenika przez barierę krew - mózg.
Objętość dystrybucji waha się w dość szerokim zakresie (0,8 - 0,5 l/kg) co wiąże się z dystrybucją leku głównie przez płyny (kompartment wodny). Objętość dystrybucji jest mniejsza mniej więcej o 50% u kobiet, wydaje się jednak, że nie ma to klinicznego znaczenia.
Nie ma danych na temat przenikania TPM do mleka. Jednakże, stosowanie TPM w ciąży i okresie laktacji podlega ogólnie przyjętym zasadom stosowania nowych LPP.

Metabolizm

Metabolizm leku w organizmie jest słaby. Około 20% leku metabolizuje do 6 głównych, nieczynnych metabolitów, utworzonych na drodze hydroksylacji, hydrolizy i sprzężenia z glukuronianami. Wpływ na enzymy wątrobowe jest słaby - z dwóch układów enzymatycznych (CYP i UGT) TPM hamuje jedynie działanie enzymu CYP2C19 (Anderson,1998 ).

Wydalanie

Ponad 80% topiramatu i większość jego metabolitów wydala się z moczem. Tylko ok. 1% TPM stwierdza się w kale, co potwierdza wysoki stopień wchłaniania leku.

Stan stacjonarny w osoczu

TPM wykazuje małe wahania dobowe podczas długotrwałego leczenia. Okres połowiczej eliminacji z osocza (t1/2) wynosi ok. 21 godzin, tak więc lek może być podawany w dwóch dawkach dobowych (rano i wieczorem). Wydalanie nerkowe wynosi ok. 17 ml/godzinę. Stan stacjonarny w surowicy osiąga TPM zwykle mniej więcej po 4 dniach podawania. Podawanie leku dwa razy na dobę powoduje ustalenie się proporcjonalnego do dawki stężenia w surowicy i AUC (patrz też wcześniej). Płeć i rasa nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne TPM.

Grupy specjalne: pacjenci z niewydolnością nerek
U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki, wziąwszy pod uwagę, że lek jest wydalany przez nerki. Zwykle dawka jest zmniejszana w w stosunku do stopnia wydolności nerek. Stan stacjonarny leku w osoczu jest osiągany po znacząco dłuższym okresie podawania TPM.

Grupy specjalne: pacjenci z niewydolnością wątroby
Wydaje się, że upośledzenie czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę TPM. Dawkowanie leku w takich przypadkach powinno być ostrożne, a dawkę można zmniejszać na podstawie wartości parametrów biochemicznych.

Grupy specjalne: dzieci i osoby starsze
U dzieci metabolizm leku jest nieco szybszy. Po podaniu dziecku takiej samej dawki jak dorosłemu, można oczekiwać stężenia o 1/3 mniejszego (Glauser, 1997).
Stosowanie TPM u osób starszych zwykle nie różni się od stosowania u dorosłych, o ile nie występują wspomniane powikłania narządowe.

Interakcje TPM

Interakcje TPM są, jak już wspomniano, poznane częściowo i na razie są one nieliczne.
TPM może zwiększać stężenie PHT w surowicy, jak też nieznacznie zmniejszać stężenie VPA. Interakcje z innymi LPP nie występują lub nie są na razie znane (pewne). Wpływ innych LPP na TPM jest nieznaczny, choć ok. 50-procentowe zmniejszenie klirensu TPM podczas zmiany leczenia na monoterapię (gdy wcześniej był on używany z induktorami enzymów wątrobowych - np. CBZ lub PHT) może wymagać w takich sytuacjach nieznacznej korekcji dawki TPM (Bourgeois, 1996; Sachdeo i wsp. 1996).
Interakcje racjonalne i oczekiwane leku z innymi LPP są na razie w trakcie badań, choć wydaje się, że korzystnym połšczeniem będzie stosowanie TPM razem z LTG (Stephen i wsp., 1998).
TPM skraca okres półtrwania estrogenowej komponenty tabletek antykoncepcyjnych, co powoduje konieczność podawania tychże tabletek w postaci o dużej zawartości estrogenu (np. Gravistat), tj. powyżej 35 mikrogramów estrogenu (Rosenfeld i wsp. 1997; Schneiderman, 1998).

Wskazania

Głównym wskazaniem są napady ogniskowe: proste, złożone i uogólniające się. Lek powinien być stosowany przede wszystkim w przypadkach lekooporności na leki konwencjonalne. Większość wstępnych wyników oceniających skuteczność TPM dotyczy działania leku w tej grupie napadów (zob. dalej).
Napady pierwotnie uogólnione drgawkowe: pojawiają się doniesienia o dobrej skuteczności w leczeniu tej postaci napadów (Biton, 1997).
Napady ogniskowe w zespołach padaczkowych: jest konieczne potwierdzenie w długotrwałej obserwacji wstępnych doniesień o skuteczności TPM w ciężkich lekoopornych zespołach padaczkowych (Tartara i wsp., 1996; Glauser, 1997, 1998).

Przeciwwskazania

Lek jest przeciwwskazany w przypadkach nadwrażliwości na substancję leczniczą lub składniki tabletki.
TPM należy stosować ostrożnie u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie i zaburzeniami wydolności nerek.

Dawkowanie i sposób podawania (rozpoczęcie podawania, utrzymanie stałej dawki, odstawianie)

Lek jest zarejestrowany w Polsce od połowy 1998 roku. Od tego czasu dostępne są na rynku tabletki pod nazwą TopamaxŽ, w dawkach po 25, 50, 100 i 200 mg. Dawkowanie leku powinno się zaczynać i kontynuować w myśl ogólnie przyjętej zasady stosowania wszelkich leków, a zwłaszcza LPP: "start low, go slow". Początkowa dawka leku powinna być więc mała (zwykle 25 mg) i zwiększana powoli (zwykle o 25 mg na tydzień) do uzyskania dawki skutecznej (obecnie zwykle ok. 200-250 mg/d u dorosłych i 1-3 mg/kg/d u dzieci).
Skuteczność leku (a więc i pośrednio określenie dawki terapeutycznej) była i jest przedmiotem licznych badań klinicznych. Niektóre z nich przedstawiono w tabeli I. Należy zauważyć, że jest jeszcze nieco za wcześnie na dokładne określenie skuteczności leku w poszczególnych typach napadów, czy jego skuteczności w ogóle, choć wstępne dane są bardzo obiecujące (Marson i wsp. 1997).
Najbliższe lata będą okresem intensywnych testów leku zarejestrowanego już w wielu krajach europejskich i USA.


Tabela I. Niektóre z badań klinicznych (otwartych i zamkniętych) oceniających skuteczność TPM w terapii padaczki lekoopornej
Autor Rok Liczba chorych Rodzaj badania Wyniki Uwagi
Sharief i wsp. 1996 47 podwójnie ślepa próba z placebo 35% chorych z ponad 50-procentowym zmniejszeniem liczby napadów dawka dzienna TPM 400 mg
Tartara i wsp. 1996 15 pacjentów z padaczką lekooporną i zesp. Lennoxa-Gastaut otwarte badania kliniczne 9 pacjentów osiągnęło ponad 50-procentowe zmniejszenie liczby napadów średnia dawka dzienna TPM 583 mg
Tassinari i wsp. 1996 60 podwójnie ślepa próba z placebo 47% pacjentów z ponad 50-procentowym zmniejszeniem liczby napadów 600 mg średnia dawka badana
Faught i wsp. 1996 181 podwójnie ślepa próba z placebo w celu oceny skuteczności trzech dawek: 200, 400 i 600mg średnie zmniejszenie liczby napadów: dla 200 mg TPM o 30%, dla 400 o 48% i dla 600 o 45%
Privitera i wsp. 1996 190 podwójnie ślepa próba z placebo w celu oceny skuteczności trzech dawek: 600, 800 i 1000 mg średnie zmniejszenie liczby napadów: dla 600 mg TPM o 41%, dla 800 o 41% i dla 1000 o 38%
Glauser 1997 18 dzieci badanie farmakokinetyki TPM farmakokinetyka liniowa, niższe o 1/3 stężenie TPM niż u dorosłych powolne zwiększanie dawki!
Glauser 1997 18 dzieci z zesp. Lennoxa-Gastaut badanie otwarte skuteczności TPM u 75% dzieci ponad 50-procentowe zmniejszenie liczby napadów
Bittermann i Steinhoff 1997 23 otwarte badania kliniczne u 2 pacjentów ustąpienie napadów, u 10 ponad 50-procentowe zmniejszenie liczby napadów dzienna dawka TPM sięgała 850 mg
Biton 1997 13 pacjentów z napadami IIE podwójnie ślepa próba z placebo u 92% pacjentów ponad 50-procentowe zmniejszenie liczby napadów 58% pozostało bez napadów
Crawford 1998 94 otwarte badania kliniczne 24% pacjentów - ponad 50-procentowe zmniejszenie liczby napadów większa skuteczność w przypadkach napadów pierwotnie uogólnionych(!), duża ilość objawów ubocznych pod postacią zaburzeń psychiatrycznych




Należy dodać, że obecnie liczba chorych leczonych TPM sięga kilkudziesięciu tysięcy, co umożliwia już bardziej szczegółowe analizy. Ostatnio w pismiennictwie pojawiają się większe "podliczenia" skuteczności leku i jego działań niepożądanych (Privitera, 1997; Faught, 1997; Reife i Pledger, 1997; Rosenfeld i wsp., 1997).


Działania niepożądane. Przedawkowanie i indeks terapeutyczny
Działania niepożądane, jak w przypadku większości nowych leków przeciwpadaczkowych, nie są duże i w większości przypadków przemijające co więcej - jak już wspomniano - topiramat jest potwierdzeniem uniwersalnej zasady stosowanej do większości leków: "start low, go slow", część objawów niepożądanych wynika bowiem ze zbyt szybkiego zwiększania dawki leku.
Jak podkreśla zgodnie większość autorów - działania niepożądane topiramatu są zwykle łagodne, przemijające i dotyczące ośrodkowego układu nerwowego. Najczęstsze to: przemęczenie, bóle głowy, zwolnienie toku myślowego, nadmierna sennoć, problemy z koncentracją (Biton, 1997; Langtry i wsp., 1997; Perucca, 1997; Privitera, 1997; Rosenfeld, 1997; Tartara i wsp., 1996). Innymi ważnymi działaniami niepożšdanymi są nadmierne chudnięcie u ok. 10-20% pacjentów (Biton, 1997; Jones, 1998) i parestezje (Ben-Menachem i wsp., 1997). Wystąpienie kamieni nerkowych szacuje się mniej więcej na 1.5% (Shorvon, 1996; Walker i Sander, 1996). Liczba chorych, którzy przerwali leczenie TPM, sięga 9-21% w badaniach klinicznych (Ben-Menachem i wsp., 1997; Privitrera i wsp., 1996,). Podawane przyczyny wycofania TPM to: ataksja, kwasica metaboliczna, objawy psychotyczne. Ostre objawy psychotyczne, jakie mogą wystąpić podczas leczenia TPM (Bittermann i Steinhoff, 1997), wymagają dalszych badań - czy są następstwem TPM. Również inne sporadyczne działania niepożądane - takie jak myopia (Gubbay, 1998) - są na razie pod znakiem zapytania.
Jak podkreśla Shorvon (1996) nie znaleziono na razie również żadnych nieprawidłowości w badaniach dodatkowych.
Przedawkowanie leku było obserwowane w nielicznych, kilku przypadkach. Nikt z bserwowanych pacjentów nie zmarł, choć dawka w jednym z przypadków sięgała 100 g TPM. Po pzedawkowaniu TPM obserwuje się: splątanie, ataksję, potem śpiączkę.
Dane na temat śmiertelności wśród grupy pacjentów przyjmujących topiramat nie były ostatnio uaktualniane, toteż można posłużyć się jedynie danymi z roku 1995, w których współczynnik śmiertelności wyniósł 0,9%; w większości przypadków zejście śmiertelne nie było raczej związane z leczeniem TPM

Podsumowanie

Topiramat jest nowym lekiem przeciwpadaczkowym, o szerokim zakresie działania, małej ilości objawów niepożądanych i dość dobrej farmakokinetyce.
Wyniki stosowania leku sš zachęcajšce - dobra skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w wielu typach napadów, choć wymaga jeszcze dalszych badań, daje nadzieję na poszerzenie możliwości terapeutycznych w terapii padaczki lekoopornej.




Tiagabina ma specyficzny mechanizm działania dotyczący wpływu na kwas gamma-amino-masłowy (GABA), główny hamujący neuroprzekaźnik w ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). GABA występuje w dużych stężeniach w mózgu i rdzeniu u ssaków i obecny jest w 60-70% wszystkich synaps o.u.n. GABA uwalniany jest do synapsy z zakończeń nerwowych i oddziałuje poprzez łączenie się z postsynaptycznymi receptorami, co prowadzi do zmniejszenia pobudliwości neuronalnej.

Budowa chemiczna
Tiagabina (TGB) (chlorowodorek [R-(-)-N-(4,4-di-(3-metylotien-2-yl)but-3-enyly) kwasu nipekotynowego] jest związkiem chemicznym z nowej grupy inhibitorów kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) wykazujących powinowactwo do tłuszczów. Jest krystalicznym proszkiem, który topi się i rozpada w temperaturze 192°C. R(-) antymer charakteryzuje się swoistym skrętem ( -11) w wodzie w temperaturze 20°C. W niewielkim stopniu związek jest rozpuszczalny w wodzie (22 mg/ml), a praktycznie nierozpuszczalny w apolarnych rozpuszczalnikach takich, jak heptan, jest jednak rozpuszczalny w etanolu i jest w stanie przejść barierę krew - mózg. Wartości pKa dla grup -COOH i NH+ wynoszą odpowiednio 3,3 i 9,4. Dawki tiagabiny stosowane w większości przedklinicznych i klinicznych badań wyrażone są jako jednostki soli HCl, podczas gdy w innych badaniach wyrażone są w jednostkach wolnego związku. W oparciu o współczynnik konwersji wynoszący 0,91 można obliczyć rzeczywistą zawartość wolnego związku w dawce tiagabiny.

Preparaty i producent. Dostępność w Polsce.
Lek jest dostępny w aptekach pod nazwą handlową GABITRIL, w opakowaniach o 100 sztuk w dawkach: 5, 10 i 15 mg w tabletce. Tiagabina jest zarejestrowana w Polsce od roku 1998, producentem leku jest firma Sanofi-Biocom.

Mechanizm działania
Tiagabina ma specyficzny mechanizm działania dotyczący wpływu na kwas gamma-amino-masłowy (GABA), główny hamujący neuroprzekaźnik w ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). GABA występuje w dużych stężeniach w mózgu i rdzeniu u ssaków i obecny jest w 60-70% wszystkich synaps o.u.n. GABA uwalniany jest do synapsy z zakończeń nerwowych i oddziałuje poprzez łączenie się z postsynaptycznymi receptorami, co prowadzi do zmniejszenia pobudliwości neuronalnej. Działanie GABA zanika wraz z jego usunięciem na drodze ponownego wychwytu do okolicy przedsynaptycznej lub też przez rozproszenie z synapsy do miejsc gdzie może być wychwycony przez komórki glejowe.
Istnieją dwa rodzaje receptorów GABA: GABA-A i GABA-B. Agoniści receptora GABA-A hamują układ pobudzający, który zapoczątkowuje i propaguje czynność napadową. Receptory GABA-B są przede wszystkim autoreceptorami, które hamują uwalnianie GABA.
Badano wiele sposobów zwiększenia neuroprzekaźnictwa GABA-A -zależnego w o.u.n., włączając w to bezpośrednie pobudzanie receptorów GABA-A (np. 4,5,6,7-tetrahydroizoksazolo [3,4-c] pirydyno-3-ol; THIP), modulowanie czynności receptora GABA-A (np. agoniści benzodiazepinowi) i hamowanie metabolizmu GABA (np. wigabatryna). Nowe podejście do zwiększania aktywności receptora GABA-A w przypadku TGB polega na hamowaniu neuronalnego i/lub glejowego wychwytu GABA. Tiagabina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu GABA do komórek neuronalnych i glejowych i w ten sposób zwiększa czas, w którym GABA pozostaje w synapsie; posiada dwukrotnie większe powinowactwo do komórek glejowych niż do neuronów. Przedłużenie działania farmakologicznego GABA jakie następuje po hamowaniu wychwytu GABA indukowanym tiagabiną wykazano zarówno in vitro, jak i in vivo. Dawkozależny wzrost pozakomórkowego przepływu GABA, widocznego podczas podawania tiagabiny in vivo odpowiada zdolności tiagabiny do hamowania wychwytu GABA in vitro. Ponadto, czas zmniejszania się stężenia pozakomórkowego GABA , wywołanego podaniem tiagabiny jest zgodny z okresem półtrwania tiagabiny w osoczu. (Brodie, 1995, Suzdak i Jansen, 1995, Adkins i Noble, 1998)
Tiagabina jest bardzo swoistym inhibitorem wychwytu GABA i nie ma znaczącego powinowactwa do innych receptorów: dopaminy, noradrenaliny, acetylocholiny, adenozyny, serotoniny, histaminy (H2 i H3), opiatów, glicyny, glutaminianu i GABA. Posiada jedynie słabe powinowactwo do receptorów histaminowych H1 i benzodiazepinowych oraz nie pływa na przewodnictwo w kanałach sodowych i wapniowych. Główne metabolity tiagabiny słabo hamują wychwyt GABA. Ponadto, tiagabina nie wpływa na punkty wychwytu wielu innych neuroprzekaźników, włącznie z serotoniną, dopaminą i noradrenaliną. Tiagabina, jako lek GABA-ergiczny należy do kategorii LPP hamujących głównie napady drgawkowe w modelach zwierzęcych, a nie napady niedrgawkowe, co wykazano w eksperymentach na szczurach WAG/Rij. (Nielsen i wsp., 1991, Coenen i wsp., 1995, Halonen i wsp., 1996, Morimoto i wsp., 1997)
TGB ma szeroki zakres skuteczności w modelach drgawek u zwierząt; hamuje drgawki wywołane kardiazolem, bodźcem elektrycznym, pikrotoksyną, bikukuliną i kindlingiem (w jądrze migdałowatym). Częściowo hamuje mioklonie wywołane bodźcem świetlnym u pawianów oraz wyładowania neuronalne u szczurów z genetycznie uwarunkowanym niskim progiem drgawek. Przedłużone trzytygodniowe stosowanie TGB u gryzoni nie wykazało ani zjawiska przeciwdrgawkowej tolerancji, ani też zespołu wycofania leku. Natomiast występowała tolerancja w stosunku do wywołanych zaburzeń poznawczych, które ustępowały. Wykazano również skuteczność TGB w stanie padaczkowym wywołanym w modelu kobaltowym u szczura (Walton i wsp., 1994). Podawanie TGB nie wykazało zaburzeń płodności u szczurów, teratogennego działania u szczurów i królików ani genotoksyczności w kulturze komórkowej.

Farmakokinetyka, farmakodynamika, metabolity.

A. Wchłanianie i biodostępność
W dawce terapeutycznej procesy wchłaniania i wydalania wykazują farmakokinetykę liniową. Wchłanianie drogą pokarmową jest całkowite i szybkie; maksymalne stężenia osiągane są zwykle w 90 minut po doustnym podaniu, a biodostępność wynosi ok. 90%. Spożyty pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, nie wpływa jednak na ilość wchłanianego leku: czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku zwiększa się z 0,9 godzin do 2,6 godzin, a Cmax zmniejsza się o połowę, chociaż pole pod zależną od czasu krzywą stężenia leku w osoczu (AUC) pozostaje takie samo (So i wsp., 1995, Suzdak i Jansen, 1995).

B. Dystrybucja i wiązanie z białkami
Dystrybucja tiagabiny w organizmie jest znaczna, a objętość dystrybucji wynosi około 1 litr/kg. Około 96% leku wiąże się z białkami osocza.

C. Metabolizm
Tiagabina jest rozkładana w wątrobie, głównie przez enzym cytochromalny CYP3A4. Izomery E- i Z-5-oxy- tiagabiny są jedynymi znaczącymi metabolitami w osoczu u człowieka i zwierząt i głównymi metabolitami w moczu; identyfikacja dwóch głównych metabolitów w kale nadal wymaga potwierdzenia. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki znakowanej izotopowo tiagabiny u zdrowych mężczyzn wykazało, że w 1 do 16 godzin po doustnym podaniu leku tiagabina stanowiła około 70-80% krążącego sygnału radioaktywnego w osoczu, z niskim stężeniem metabolitów, głównie izomeru 5-oxy-tiagabiny (do 6%). Tiagabina jest silnie metabolizowana, czego dowodzi wydalanie jedynie 2% substancji macierzystej (So i wsp., 1995, Suzdak i Jansen, 1995).

D. Wydalanie
Okres półtrwania wydalania tiagabiny u chorych z padaczką wynosi 7-9 godzin. Jednak na okres półtrwania może wpływać przyjmowanie innych leków: okres półtrwania tiagabiny, u chorych leczonych lekami indukującymi enzymy w wątrobie, wynosi 2-3 godziny. Pomimo krótkiego okresu półtrwania dowiedziono, że 2-3 dawki leku wykazują działanie terapeutyczne. Tiagabina jest wydalana z ustroju prawie całkowicie dzięki rozkładowi w wątrobie, jedynie niewielka część wydalana jest w niezmienionej postaci z moczem. Podanie znakowanej izotopowo tiagabiny u zdrowych ochotników wykazało, że 25% dawki wydalona jest z moczem, jako albo substancja macierzysta (1%) lub jako metabolity; izomery 5-oxy-tiagabiny stanowią 60% metabolitów znajdowanych w moczu. Pozostała część podanej tiagabiny (63%) wydalana jest z kałem w ciągu 3-5 dni. W kale obecne są również dwa niezidentyfikowane metabolity stanowiące blisko 40% podanej tiagabiny (So i wsp., 1995, Suzdak i Jansen, 1995).

E. Stężenie leku w surowicy
Farmakokinetykę tiagabiny badano u zdrowych ochotników płci męskiej. Tiagabina podawana w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych wchłaniała się szybko i osiągała maksymalne stężenie w surowicy średnio w godzinę po doustnym podaniu u większości osób będących na czczo. Profil stężenia w osoczu był dwufazowy - wtórny szczyt stężenia występował często od podania dawki. Stężenie Cmax ustalane na podstawie dawki okazało się niezależne od dawki, ze średnią dla wszystkich dawek równą 20,8 ng/ml/mg.
Po doustnym podaniu chlorowodorku tiagabiny raz dziennie (2, 4, 6, 8 lub 10mg) przez pięć dni, wartości Tmax wydaje się być niezależna zarówno od wielkości, jak i liczby podanych dawek. Podczas gdy wartości Cmax zmieniały się u pojedynczych badanych osób, jak i w całej grupie osób, całkowite Cmax ustalane na podstawie dawki wydaje się być niezależne od dawki wynoszącej około 16,0 - 26,5 ng/ml/mg/dawkę.
Podanie 6 lub 12 mg dziennie chlorowodorku tiagabiny przez 14 dni potwierdza farmakokinetyczny profil tiagabiny obserwowany wcześniej. U wszystkich osób tiagabina wchłaniała się szybko i Tmax osiągany był w 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

F. Sytuacje szczególne
• Zaburzenia funkcji wątroby

Tiagabina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, jej wydalanie jest zmniejszone u osób z upośledzonym funkcjonowaniem wątroby: u osób tych t 0,5 wydłużony jest do 12-16 godzin oraz obniżony jest klirens. Dawkowanie powinno być odpowiednio modyfikowane poprzez np. zmniejszenie dawki lub zwiększenie czasu między dawkami.
• Upośledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawki leku u chorych z niewydolnością nerek, ponieważ tiagabina jest wydalana przez nerki tylko w niewielkim stopniu. W tej grupie chorych profil farmakokinetyczny jest niezmieniony.
• Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka tiagabiny u osób w wieku podeszłym jest zbliżona do tej obserwowanej u chorych młodszych, dlatego też nie ma potrzeby modyfikowania dawki.
• Dzieci

Klirens tiagabiny obliczany na powierzchnię ciała jest podobny u dorosłych i u dzieci.
• Ciąża

Przyjmuje się ogólnie, że większość leków przeciwpadaczkowych jest potencjalnie teratogenna, jednak ryzyko związane z rozrodczością, jeśli takie istnieje nie jest znane. Lek powinien być stosowany u ciężarnych chorych tylko w przypadkach, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Szczegółowe informacje na temat ogólnych zasad stosowania nowych LPP u ciężarnych są podane w odpowiednim rozdziale.

Wskazania

Tiagabina, jak większość nowych LPP jest przeznaczona do stosowania w przypadkach lekooporności na leki konwencjonalne. Biorąc pod uwagę profil farmakodynamiczny leku, wysoka skuteczność TGB jest najbardziej prawdopodobna w napadach ogniskowych, z lub bez wtórnego uogólnienia.
Dotychczasowe badania TGB nie obejmują zbyt dużej liczby pacjentów, toteż za wcześnie jeszcze na wiążące wnioski co do profilu skuteczności i bezpieczeństwa leku; jednakże z prób klinicznych i licznych już publikowanych badań można znacznie przybliżyć się do takiej oceny .


Pubilkacje i inne...


wwwDZIECI - darmowa usługa Strony Dzieci Sprawnych Inaczej

Strona Dzieci